5-HT1A受体激活与精神分裂症患者的认知功能_精神障碍

成人海马神经功能异常可能会影响认知过程，因为认知依赖于新生神经元。改善认知损害的一个有效策略是促进海马的神经再生，具有前景的分子靶点是5-HT1A受体，该靶点的激动剂增加了齿状回中成年神经元增殖。我们推测，使用具有5-HT1A受体激动剂性质的抗精神病药可以通过双重机制预防或减轻精神分裂症相关的认知损害（CIAS）：持续药物治疗对成年神经再生具有有利影响，急性治疗增加前额皮质中的多巴胺水平。

最近的抗精神病药物，包括氯氮平和阿立哌唑，表现出了不同水平的5-HT1A受体部分激动剂性质，有可能促进海马神经再生，增加前额皮质多巴胺功能。建议进行比较研究，分析抗精神病药对神经再生和前额皮质多巴胺的影响与认知功能改善之间的关系。

海马回路

精神分裂症属于回路功能失调性疾病，新疗法应该着眼于修复这些回路。大量数据表明，精神分裂症的病理生理学涉及海马功能，海马及其外部连接发生改变，尤其是前额皮质的改变，是神经心理损伤的基础。首先，相较于影响精神分裂症的其它脑部区域，海马体积的减少更为常见。其次，抗精神病药会提高并部分恢复基底灌注。第三，利用MRI BOLD激活方法，发现在连接记忆任务中激活功能发生改变。

精神分裂症中，海马病理学的细胞和分子机制仍存在争议，人体组织研究还指向了局部GABA能和谷氨酸功能障碍。人们越来越多的意识到功能神经元再生的重要性，尤其是在齿状回（DG）的颗粒下层（SGZ），这一过程被称为成年海马神经再生。新证据表明，成年神经再生缺陷会导致精神分裂症患者海马体积减小，比如海马神经干细胞增殖减少，这些成年神经再生的变化会导致CIAS。现有抗精神病药物在海马齿状回（DG）颗粒下层（SGZ）对神经再生的影响不一致，因此认知功能的改善较小。

成年新生神经元与海马功能

海马及其临近有结构关联的皮质区（比如内嗅皮质）形成了内侧颞叶系统，对控制陈述性记忆有重要作用。陈述性记忆即与认知功能有关的记忆，陈述性记忆的建立需要海马-新皮质-海马回路的循环激活，虽然此作用的机制尚不明确，但目前对内侧颞叶突触通路的研究已证明了成人新生神经元在海马齿状回中的作用。海马网络介导组成记忆的事件之间的联系，海马CA3区能整合不同刺激输入信号并将之储存于该网络中。

齿状回对陈述性记忆具有重要作用。精神分裂症患者此区域功能受损就会导致记忆障碍，患者对现在和过去经历的辨别力降低。几项动物研究表明，成年C57BL/6小鼠在切除海马神经后，其在两个任务中的空间辨别能力都出现了损害。研究还发现，成年神经再生缺陷的小鼠，其位置区别能力受损。海马神经再生增加的小鼠，能够有效的区别重叠的环境模型。

5-HT1A受体激动剂、成年神经再生和海马功能

几种药物治疗策略可以恢复机能失调的海马回路。最有前景的策略是D2受体拮抗剂/5-HT1A受体激动剂，D2受体拮抗剂控制阳性症状，同时又能激活5-HT1A受体。累积证据表明，在控制精神分裂症的非精神症状和减少抗精神病药引起的锥体外系症状中，5-HT1A受体的激活起了重要作用。5-HT1A激动剂与D2拮抗剂的结合是一个比较有吸引的策略，它既能达到抗精神病作用又减少了锥体外系症状。5-HT1A受体在前额叶皮质高度表达，能够有效调节认知和情绪。非典型抗精神病药物，如利培酮和奥氮平能增加前额叶皮层的多巴胺水平，部分是通过5-HT1A受体激活的间接作用。

相关研究已证实，5-HT1A受体可以通过促进成年神经再生，从而达到改善精神分裂症认知功能的作用。关于海马成年神经再生，5-HT1A受体已被充分研究。其次，5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT增加了神经前体细胞数量。第三，5-HT1A激动剂产生的神经营养作用也可能有益于认知功能。第四，据报道，抗精神病药齐拉西酮能够改善精神分裂症的认知功能，同时还能诱导从小鼠海马中分离出来的成年神经干细胞再生。

5-HT1A激动剂可使海马成年神经再生，潜在的神经药理学机制可能涉及海马结构中5-羟色胺、GABA和谷氨酸之间的相互作用，这些相互作用的确切性质有待确定。当然，5-HT1A激动剂的影响并不局限于海马。前额皮质中的GABA中间神经元也会表达5-HT1A受体，也会对成年神经再生相关的或独立的认知过程有作用。

具有5-HT1A激动剂性质的抗精神病药

具有5-HT1A激动剂性质（包括D2受体拮抗作用）的抗精神病药（或其代谢物），会诱导成年神经再生。已报道在难治性抑郁症患者中，这些化合物被用作5-羟色胺转运抑制剂。啮齿类动物研究表明，这种针对抑郁症状的药物组合具有协同效应，有可能会增加神经再生。例如，喹硫平与5-羟色胺转运抑制剂氟西汀联用，抵消了氟西汀治疗抗性大鼠的抑郁样行为，增加了齿状回颗粒下层中新生神经元的增殖和分化，抗精神病药的神经性作用也有益于改善CIAS。

氯氮平是弱的5-HT1A受体部分激动剂，也会作用于多个其他受体，比如5-HT2A和D2受体。观察表明，即使适度的5-HT1A激活也与治疗有关，并会进一步影响到成年神经再生。阿立哌唑具有D2/5-HT1A双重作用，是两种受体的部分激动剂，最近证明其可以与人体大脑中的5-HT1A位点结合。一些新抗精神病药，包括鲁拉西酮、卡利拉嗪，也具有5-HT1A激动剂性质。但证据表明，这些药物之间存在巨大差异，取决于它们对D2和5-HT1A受体的亲和力以及激动剂/拮抗剂的平衡。如果药物拮抗5-HT1A受体或具有低亲和力，则不能很好的预防锥体外系副作用，但会对阴性症状和认知功能有改善。相反，5-HT1A激动作用过强，则会影响抗精神病疗效。

此外，药物之间5-HT1A特性相对于其他药理作用的平衡也存在差别，很多目前使用的抗精神病药作用于多种受体，比如多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、毒蕈碱和组胺受体。这些受体的组合可能会削弱或对抗5-HT1A受体激动剂对成年神经再生的有益影响。

为调查5-HT1A受体激动剂对成年神经再生的潜在益处，药物要具有相对的选择性，最近的一些探索性化合物表现出了这种“有选择的非选择性”性质，包括阿哆嗪、SSR181507和F15063。

结论

具有D2/5-HT1A双重机制的抗精神病药对阳性症状具有疗效，通过双重机制改善认知功能，从而改善CIAS及功能结果。前额叶皮质中突触后5-HT1A受体的急性激活会导致多巴胺水平增加，某些非典型抗精神病药物就涉及这种机制，比如氯氮平。氯氮平和其他抗精神病药对CIAS有适度影响，仅仅是增加了前额叶皮质中的多巴胺，还不足以完全恢复认知功能。第二种机制涉及突触后5-HT1A受体靶点，激动剂通过增加海马齿状回中成年神经再生，从而达到改善记忆的作用。

【专题】5-HT1A受体与抗精神病药物

【专题】D2和5-HT1A受体部分激动剂的相互作用与抗精神病药疗效

文献索引

Schreiber R, Newman-Tancredi A. Improving cognition in schizophrenia with antipsychotics that elicit neurogenesis through 5-HT 1A receptor activation[J]. Neurobiology of learning and memory, 2014, 110: 72-80.

学习与记忆神经生物学，关注神经和行为的可塑性，包括学习、记忆以及神经适应相关的方面，涵盖学习和记忆的神经生物学的所有领域。ISSN:1074-7427，IF3.439

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