黏膜创伤_鼻和鼻窦黏膜的创伤修复

　　【中图分类号】R765.4 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2012)08－0269－01　　创伤修复是生理过程中基本而复杂的过程，如果修复过程中出现紊乱，可能会导致癫痕或粘连等，严重者将影响相关器官的正常生理功能。大多数创伤修复的研究是基于皮肤和消化道黏膜组织，对呼吸道黏膜的研究不多，而关于鼻和处窦黏膜创伤修复的研究更少，对再生的认识还很模糊。鼻息肉和鼻窦炎是耳鼻咽喉科最常见的疾病之一，其发病率为1%～2%，约占鼻病的20%～25%［1］。鼻腔、鼻窦手术势必带来创伤，如何促进创伤修复和上皮化、减少瘢痕形成和局部黏连等，是提高鼻及鼻窦手术疗效、减少复发及并发症的关键一步。研究鼻和鼻窦黏膜创伤修复具有临床价值，本文对这方面进行综述。
　　1 黏膜创伤修复
　　黏膜上皮的创伤修复是一个协调有序的过程，分为炎症、细胞增生、基质沉积及重塑4个阶段，受到多种生长因子和细胞因子的影响。在炎症阶段，前24～48h多核中性粒细胞促进弹性蛋白酶和胶原酶分子的释放，有助于炎性细胞进入细胞外基质（extracellular matrix,ECM）。3～5d后，巨噬细胞代替创伤处的中性粒细胞并清除坏死的细胞，释放在量生长因子，这些物质维持着创伤的修复。淋巴细胞及有释放的白介素、肿瘤坏死因子（tumournecrosis factor，TNF）和干扰素与巨噬细胞相互作用，使免疫反应与创伤修复关联［2-3］。创伤后4d，在疏松结缔组织基质中，可以观察到成纤维细胞的移行、增殖以及ECM的沉积，形成纤维组织，继而血管和上皮形成［2］。组织重塑是器官功能恢复所必须的，鼻黏膜ECM沉积、创伤重塑与组织形成交迭进行，可持续到创伤后6个月，随着创伤的成熟、胶原合成和分解，ECM的成分也发生了变化［2,4］。
　　生长因子能促进表皮、黏膜、皮肤及内脏器官创伤修复，各种生长因子间具有相互协调作用［2,4］。表皮生长因子（epidermal growth factor,EFG）可以诱导上皮细胞增生、分化，促进血管生成，在体面加速创面愈合；成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowth factor,FGF）和胰导素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）I、II，角化细胞生长因子（kerationcyte growth factor，KGF），血小板生长因子（platelet-derived growth,factor,PDGF），转化生长因子（transforming growth factor,TGF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），FGF-1等也有促进组织和内脏修复等类似作用［5-7］。肝细胞生长因子（hepatocytegrowth factor，HGF）是一种多功能生长因子，能促进细胞分裂和上皮化。HGF能促进呼吸道上皮细胞迁移、增殖、扩展，而且与浓度正相关，还能被c-met受体的抗体抑制［8］。有研究证实HGF作用于纤维母细胞，促进透明质酸（hyaluronic acid,HA）产生，改变纤维细胞的形态，减少纤维细胞产生I型胶原，使弹性蛋白排列更有序，减少瘢痕形成，但不影响纤维连接蛋白形成；HA还能防止创伤后过度结痂，促进主动愈合。TGF- β1,从而减少瘢痕形成［2,9］。体外实验发现TGF-β1,能部分抑制黏膜和纤毛细胞分化，说明对气道上皮重塑有决定作用［10］。
　　有些中药对修复有促进作用，例如丹参是中药活血化瘀的代表性药物，能改善局部微循环，促进创伤组织再生，抑制过度再生，与许多生长因子（TGF-β、EGF、PDGF、bFGF及IL-2等）有关，可选择性抑止TGF-β自分泌［11］。黄芩、黄柏等能去腐生肌，改善创面血循环等。有研究发现黄芩、黄柏、氨基酸等组成的MEBO和黄芪、当归、丹参等组成败丹黄液能去腐生肌，改善创面血循环，增强免疫力及抗感染能力等，如运用于鼻腔，能促进鼻腔创面上皮生长，减少粘连，抑制肉芽生长，减少鼻息肉复发［12,13］。
　　2 实验研究
　　1941年Hiding第1次介绍了兔动物模型，兔能有效模仿人的鼻窦，随后兔成为主要的研究工具，成为最多及最成熟的造模动物［14］。鼻或鼻窦黏膜上皮在创伤后的前12h，由上皮细胞的延伸和移行完成的，离创伤边缘距离越远，移行速度越慢。24h后细胞开始复制，48h后细胞的有丝分裂活性达到高峰〔15〕。Khalmuratova等〔16〕对鼠鼻黏膜创伤模型研究，发现术后14d上皮厚度和上皮下纤维厚度的指数上升，杯状细胞和纤毛细胞开始再生，术后28d恢复到基本正常。兔鼻窦黏膜进行消融后，表面呼吸上皮立即消失和黏膜分泌腺损伤，术后等3天出现鳞化不全的上皮再生和黏膜分泌腺坏死，术后第7天部分区域出现呼吸上皮替代鳞化不全的上皮，术后第14、29天可以观察到呼吸上皮进一步再生〔17〕。局部创作后如果基膜保持完整，3d后呼吸上皮将恢复成原来的厚度；如果创伤中基膜受到损害，整个再生过程将持续几个星期，并形成鳞状上皮或移行上皮〔2〕。
　　地塞米松缓释剂运用于局部，对愈合有促进作用，特别是促进上皮化和减少肉芽组织的形成〔18〕。硫酸软骨素是脊椎动物EXM的一种黏多糖，如将它放在创伤的上颌窦黏膜，能加速上皮化，增加胶原再生，术后第4天就出现创伤的修复加速〔19〕。维生素A在鼻黏膜纤毛上皮分化前，能促进黏膜和纤毛生长，但对已再生的黏膜不能促进纤毛形成；在维生素A作用下，鼻黏膜纤毛摆术后2周接近正常，术后4周明显提高，而正常对照组纤毛功能的恢复需要更长时间〔20—21〕。Stumpe等〔22〕研究发现含有HA凝胶，特别是羧甲基纤维素透明质酸，可以促进创面愈合，减少瘢痕，同时减轻炎症反应，促进鼻窦黏膜转归。
　　3 临床研究
　　上颌窦功能性鼻内镜手术比传统的根治性手术能更快减少炎症、促进愈合、减少纤维化［23］。内镜鼻窦手术后的黏膜修复可分为3个阶段：术后1～2周为第1个阶段，90%完成术腔清洁；术后3～10周为第2个阶段，80%术腔经历黏膜创伤反应和黏膜再生，该阶段黏膜水肿，囊泡及肉芽组织形成，小息肉形成，纤维增生，粘连与黏膜上皮化相互抗争共同存在；第3个阶段为完全上皮化，经过认真治疗，90%术腔完成上皮化，60%术腔上皮化完成在第11～14周［24］。术后30d，再生的上皮下发生组织重塑。这个期间如发生感染，即会加重是黏膜创伤或引起肉芽组织过度生长。在结痂期（术后3个月），筛窦区的上皮组织重塑基本完成，而完成上皮下组织的重塑需6个月以上［2,24］。Chesney等［3］对功能性鼻内镜术后的鼻分泌物进行研究，发现创伤修复过程中，TGF-β、EGF和PDGF在创伤不同阶段被激活，提示生长因子在鼻、鼻窦黏膜修复中起作用。鼻或鼻窦黏膜修复的质量直接影响功能性手术的结果，手术疗效与疾病的严重程度及手术过程中的一些技术因素密切相关。采取减少手术创伤、以封闭的非粘连性材料长时间填塞（橡胶指状填塞物）和局部应用类固醇等措施来减少术后肉芽组织、水肿和肿胀。可吸收材料不仅对止血和维持中鼻甲形状有作用，且使患者感到比较舒适［2］。有些生物材料已被用来刺激或促进鼻窦手术的修复，Merogle（一种HA制剂）治疗功能性鼻内镜鼻窦手术患者，发现能使鼻腔黏膜上皮化时间大大缩短，粘连率下降和舒适率提高。因为HA能防止创伤后第1周的过度结痂，促进主观的愈合进程。自体秆维组织的胶合剂用于鼻腔或鼻窦腔内，可避免术后填塞，以减少并发症并促进修复［25］。许多可吸收的生物材料如Floseal,Merocel、纤维蛋白疑胶、丝裂霉素C、HA、维生素A等可以减少粘连［26］。
　　总之，鼻息肉和鼻窦炎手术势必带来创伤，如何促进创伤修复，促进上皮化，减少瘢痕形成和黏连等，直接影响手术的结果。当然，这与疾病的严重程度和手术技术水平密切相关。
　　参考文献
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　　［2］ 王益民，韦福康，刘敏，等.丹参对体外培养成纤维细胞自分泌生长因子的影响［J］.中国修复重建外科杂志，2002，16(6):408-410.
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　　［4］ 陈新野，洪海裕，苟新敏，等.败丹黄配方颗粒鼻腔灌洗对鼻窦炎手术后的疗效观察［J］.中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志，2008，16(5)：361-361m369-369.
　　［5］ 林彬，林心强，王挥戈,鼻窦炎的动物模型［J］.中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志，2004，12(1):46-48.