腹腔循环热灌注化疗治疗恶性腹腔积液的临床观察 腹腔积液化疗灌注药物
【摘要】 目的：观察腹腔循环热灌注化疗治疗恶性腹腔积液的疗效。方法：应用体腔循环热灌注化疗仪，将化疗药物注入腹腔，治疗58例恶性腹腔积液，评价其疗效及不良反应。结果：完全缓解(CR)10例(17.2%)，部分缓解(PR)17例(29.3%)，微小反应(MR)11例(18.9%)，稳定(SD)8例(13.8%)，进展(PD)12例(20.7%)。总有效率为CR+PR+MR，约65.5%。常见不良反应为恶心及血液毒性，未见重度不良反应，但远期化学性腹膜炎仍存在。结论：腹腔循环热灌注化疗治疗恶性腹腔积液有效率高且耐受性良好。
【关键词】 腹腔积液； 热疗； 化疗
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.25.057
恶性腹腔积液是消化道肿瘤常见的并发症，给患者带来极大的痛苦，生活质量显著下降，常规腹腔化疗及全身化疗疗效差，腹腔积液的再生长时间非常短，是临床常见的治疗难题之一。此次研究应用体腔循环热灌注仪直接加热腹腔积液，进行腹腔化疗治疗恶性腹腔积液，取得了较好的临床效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 笔者所在科2007年8月-2009年10月共治疗恶性腹腔积液患者58例，其中男32例，女26例。年龄36～78岁，平均60.2岁。所有病例均获得病理诊断，且积液性质为渗出液。其中胃癌16例，大肠癌12例，卵巢癌14例，原发腹膜癌4例，肝癌10例、食管癌2例。要求PS≥2分，血小板>80×109/L。排除心功能不全、出血倾向、热过敏、腹腔积液性质为漏出液者。
1.2 治疗方法 所有患者取卧位，应用床旁超声定位，一般选取麦氏点及反麦氏点(或两侧积液深度最大部位)为穿刺点，行体表标记，一次性腹腔腔穿刺包及体外循环管路购自西安好博士公司，常规腹腔穿刺，其中一处穿刺针接循环管路入路，另一处穿刺针接循环管路出路，腹腔积液由出路进入体腔热灌注治疗仪TRL(哈尔滨宇航科技公司)，加热后由入路再次进入腹腔进行体外循环，同时灌入顺铂、氟尿嘧啶、紫衫醇、丝裂霉素等化疗药物，加热后保持腹腔腔内稳定在42～45 ℃，进行热化疗循环治疗。每次腹腔循环热灌注化疗治疗时间为40～60 min，3～4 d重复，3次治疗为一疗程。
1.3 疗效评定
1.3.1 腹腔积液疗效评价标准 根据WHO规定的标准和Millar 标准分为：完全缓解(CR)：腹水完全消失持续1个月以上；部分缓解(PR)：腹水减少一半以上并维持1个月以上；微小反应(MR)：胸水在同一个量级减少，持续1个月以上;稳定(SD)：腹水在同一个量级内维持原有水平，持续1个月以上；进展(PD)：腹水较原增加。CR+PR+MR为有效病例。
1.3.2 按照药物不良反应标准(NCI-CTC 3.0)评价治疗相关不良反应及安全性。
2 结果
2.1 所有患者接受1～4次腹腔循环灌注化疗治疗，平均2.6次。由灌注仪进入腹腔的灌注液温度为43～46 ℃，平均45.7 ℃，由腹腔到灌注仪的灌注液温度为42～45 ℃，平均43.2 ℃。
2.2 近期疗效 完全缓解10例(17.2%)，部分缓解17例(29.3%)，微小反应11例(18.9%)，稳定8例(13.8%)，进展12例(20.7%)。总有效率为CR+PR+MR，约65.5%。
2.3 不良反应 不良反应主要为化疗相关毒性，尤其是恶心呕吐等消化道毒性为主，部分患者出现轻中度乏力，2～3 d后可缓解。血液学毒性较少见，1～2度血液毒性常见，无重度血液毒性。见表1。
表1 常见不良反应 例
不良反应 1度 2度 3～4度
呕吐 15 4 0
过敏 1 0 0
白细胞下降 7 3 0
血小板下降 12 4 0
贫血 3 2 0
肾毒性 2 0 0
乏力 5 5 0
心脏毒性 0 0 0
治疗后晚期出现化学性腹膜炎仍较常见(10.3%)，其中紫杉醇给药灌注的发生率为21.4%，较其他药物高，出现粘连性肠梗阻(排除疾病进展可能)的时间为2.6～6.4个月，中位时间是4.5个月，仅有1例为完全性肠梗阻。
3 讨论
腹腔积液是消化道肿瘤的最常见并发症之一，所带来的腹胀、进食减少等症状很难解除。一旦出现腹腔积液，常常预示着肿瘤到晚期，出现腹膜的弥漫转移，是腹腔肿瘤分期的重要因素，预后很差，总生存期常在4～6个月[1]。腹腔化疗常为姑息治疗的方法，其优点在于直接接触腹膜癌细胞，提高了抗癌效果，具有药代动力学的优势，但由于药物弥散穿透仅能达到1～3 mm[2]，对于腹腔积液的控制并不理想。从上世纪九十年代后，腹腔热化疗逐渐作为一种试验性的治疗方法逐渐走向临床[3～4]，高热可直接杀灭癌细胞，而且能促进药物的弥散，使达到3～6 mm[5]，发挥热疗及化疗的协同作用杀灭癌细胞，并取得了较好的疗效。近年国产的胸腹腔循环灌注化疗仪在此基础上进行改进，实现恒温腹腔灌注化疗治疗，较常规腹腔热化疗具有以下优势：(1)洗刷腹膜癌细胞，起到清洁腹腔作用。(2)大剂量持续灌注，克服腹腔阻力，使药物弥散均匀，腹腔各处温度一致，保持热及化学药物在腹腔的均质性。(3)化疗药物在腹腔分布均匀，使得化学性腹膜炎的发生率下降。(4)腹腔恒温，使腹腔温度一直保持在热疗有效的范围之内。笔者应用腹腔循环热灌注化疗治疗消化道肿瘤所致腹腔积液，得到了较好的疗效。
温度常常是疗效的关键之一，一般认为42～45 ℃的热疗是有效的，一些研究甚至认为高达48 ℃的腹腔热化疗是安全的[5]，而笔者观察到大于45 ℃时患者的耐受性常常下降，常伴心悸、气短等不适，原因分析为血液循环带走的热量到达全身带来的高代谢状态，导致心脏负荷加重所致，而笔者在治疗中将腹腔温度保持在42～45 ℃，患者的耐受性良好。顺铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素等化疗药物与热疗的协同作用在既往的研究中得到证实，因此，笔者应用上述药物进行腹腔热化疗，此次研究发现腹腔积液的总有效率约65%，而国内同类研究报道有效率常常可达到85%以上[6-7]，可能与此次研究纳入的二线治疗患者较多有关，在此次研究纳入的31例初治患者中，有效率约80.6%，与国内类似报道相吻合。化疗药物在腹腔循环灌注中的不良反应较轻微，常表现为1～2级的呕吐及血液毒性，无明显的肝肾功能毒性。而远期的化疗性腹膜炎导致肠粘连还是多见，由于不同药物的刺激性不同，笔者观察到紫衫醇导致的化学性腹膜炎较常见，但由于病例数较少，不同药物导致的化学性腹膜炎发生率差异尚不能得到统计学的结论。