免疫组化技术在心血管疾病中的应用【BNP、NT-proBNP在心血管疾病中的应用进展】

　　中图分类号：R541.1 R256.2 文献标识码：A 文章编号：16721349（2012）08098702　　N末端B型钠尿肽（NTproBNP）隶属于利钠肽系统，利钠肽系统由心房利钠肽（ANP）、脑利钠肽（BNP）、C型利钠肽（CNP）、V型利钠肽（VNP）和树眼镜蛇属利钠肽（DNP）五种肽类及其受体组成［1］。人体中以心钠肽、脑钠肽的含量最高。利钠肽家族可与利钠肽受体结合，发挥促进排尿、排钠，舒张血管的作用，具有较强的抗血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖的作用，能对抗肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS），对人体水和电解质平衡，心血管、内分泌系统的调节起着重要作用，而NTproBNP无生物学活性。
　　1 BNP的结构、合成、分泌
　　1955年Kisch发现心房细胞内含有一种特殊的分泌颗粒，将它称为致密体。1984年DeBold从大鼠和人的心房组织中分离提纯了心钠素，称为心房利钠肽，由28个氨基酸组成的多肽。1988年在猪脑中发现脑钠肽，随后的研究发现脑钠肽主要来源于心脏［2］，由108个氨基酸组成的多肽。在内切酶的作用下被切割为含有76个氨基酸N末端B型钠尿肽和含有32个氨基酸的C端多肽BNP。BNP广泛分布于心、脑、肺等组织中，其中以心脏含量最高，心房和心室均可分泌BNP，而BNP的释放主要来自于心室，心室容量负荷或者压力负荷的增加可以使心肌合成和释放BNP、NTproBNP增多。
　　2 BNP的清除
　　人体BNP的生物半衰期约为20 min，而NTproBNP半衰期长于BNP，为60 min～120 min。因此，NTproBNP的血浆浓度较BNP高2倍～10倍。BNP的清除有两个途径［3］：一是通过NPRC介导的胞饮作用进入溶酶体降解；二是通过非特异性中性内肽酶（NEP）将BNP的环状结构打开而使其降解。
　　3 BNP的生物学作用
　　3.1 对肾脏的作用 通过以下机制发挥利钠、利尿作用：一是扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，使肾血流量增加，从而使肾小球滤过率增加；二是通过减少集合管对钠的重吸收和转运，使钠的排泄增加；三是抑制RAAS的分泌［4］，间接发挥利钠、利尿作用。
　　3.2 对中枢神经的作用 可降低脑干交感神经的兴奋性，减少下丘脑血管加压素和肾上腺皮质激素的分泌，还可抑制中枢性摄盐欲。
　　3.3 对心血管系统的作用 有较强的舒张血管的作用，从而使周围血管的阻力降低，使心脏指数增加［5］，尤其是在高容量负荷的情况下，而对心率却没有影响；拮抗RAAS和SNS两大系统的作用，从而抑制儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、醛固酮和内皮素Ⅰ等缩血管物质的合成；降低迷走神经传出冲动阈值，从而抑制反射性心动过速和血管收缩，并能增加冠状动脉血流［6］；抑制血管平滑肌细胞、系膜细胞、成纤维细胞增生，从而改善左室重构［7］。
　　3.4 在肺内的作用 刺激肺通气和血管扩张，使支气管舒张，降低肺动脉压。肺动脉高压患者ANP和BNP水平增高，右室张力增高。
　　4 临床意义
　　国外大规模多中心临床试验结果证实，BNP和NTproBNP是诊断心衰的心肌标志物。目前主要应用于心衰的诊断、鉴别诊断和预后分析。
　　4.1 心力衰竭的诊断 心力衰竭是一种由于心脏功能障碍而产生的症状和体征的临床综合征。虽然现在的一些药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻断剂等可以明显改善患者的生存质量，延缓病情恶化，但除非进行心脏移植，否则心力衰竭是无法治愈的。心力衰竭的早期诊断和延缓病情恶化是关键，越早开始治疗，对病人就越有益，然而早期心力衰竭是很难确诊的。心力衰竭的典型症状，如呼吸急促、踝关节肿胀、疲劳等都不具特异性，有些病情轻微的患者也没有表现出典型的症状，尤其是老年和肥胖患者。因此，初级医疗机构仅依赖临床标准作为诊断依据，诊断心衰的假阳性率可高达50%。目前诊断心衰最常用有效的方法主要有超声心电图、放射性核素心肌显像和心核磁共振检查，但在实际工作中发现，上述检查手段没有一项是可以完全依赖，并具有良好的一致性的。
　　NTproBNP能够早期反映整体甚至局部心脏结构改变导致的功能变化，与美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级比较，更能真实反映心功能的变化。NTproBNP有利于在早期阶段或病变轻微阶段发现心衰，可以区分无症状或者症状轻微的心衰患者（NYHA Ⅰ级和Ⅱ级）与非心衰患者。
　　Bettencourt等［8］研究结果显示，BNP浓度测定对舒张性心力衰竭的诊断确有一定的应用价值，在心脏舒张功能不全缺乏合适诊断标准的情况下，检测BNP水平将有助于心脏舒张功能不全的诊断。有劳力性呼吸困难症状而超声心动图左室射血分数（LVEF）值正常者，排除其他疾病，应测定血BNP浓度，如果升高应考虑存在舒张性心力衰竭。
　　Gustasson等［9］对367例怀疑心力衰竭的病人进行NTproBNP测定和心脏超声检查，结果表明，LVEF＜40%、LVEF＜30%病人NTproBNP的Roc、Auc分别为0.87和0.93，以125 pg/mL为切点在LVEF＜40%病人其诊断敏感度、特异度为97%、46%，阳性阴性预测者分别为15%、99%，LVEF＜30%病人其诊断敏感度、特异度为100%、56%，阳性阴性预测者分别为7%、100%，以450 pg/mL为切点并不提高诊断率，也就是说NTproBNP＜125 pg/mL能有效地排除心力衰竭。
　　2009年3月ACC/AHA《2009成人心力衰竭诊断指南》更强调了BNP和NTproBNP的价值［10］，推荐用于呼吸困难而尚未确定心源性的患者，最后的诊断需结合所有临床资料而非仅凭此单项指标（IA）。在病情危急而临床心衰诊断不清患者的诊断及其危险分层中BNP和NTproBNP均有价值（ⅡaA）。
　　4.2 对慢性心衰患者进行危险分层和预后评估 BNP是独立的心衰预测因子，作为一个客观指标在心衰的危险分层及预后评估中具有重要作用。血浆BNP水平升高为心脏性死亡和再次入院的独立危险因素［11］，BNP每升高10 pg/mL，心脏病人死亡危险将增加4%。因此，采用BNP检测对心衰患者进行危险分层，可作为植入ICD的辅助参考指标。有研究表明NTproBNP水平的检测，能够客观精确地反映心力衰竭患者的严重程度，并与NYHA心功能分级、LVEF、AD分期三者具有良好的相关性。英国有利钠肽研究证实，NYHA心功能分级与BNP值对应：心功能Ⅰ级患者BNP83.1 pg/mL，心功能Ⅱ级患者BNP137 pg/mL～391 pg/mL，心功能Ⅲ级患者BNP200 pg/mL～871 pg/mL，心功能Ⅳ级患者BNP＞728 pg/mL～1 300 pg/mL。血浆BNP水平与心衰患者活动耐量有相关性，是心功能恶化的强预测因子。Duekemaw等［12］对253例心衰病人进行随访，NTproBNP＞2 512 pg/mL的病人在随访6个月、12个月以及结束时的失代偿、主要心脏不良事件、死亡及复合终点发生比NTproBNP＜1 534 pg/mL的病人有明显的风险比，NTproBNP可用于CHF病人的危险分层。