[疑难杂症]纠缠不休的腹痛竟是"线粒体基因突变型"糖尿病|线粒体基因突变
纠缠不休的腹痛竟然是——线粒体异常基因学检查诊断为——线粒体基因突变型糖尿病
小钱是个23岁的小伙子。近2年来他一直很苦恼，因为不知什么原因，每每临睡前便出现腹痛、腹胀，疼痛多位于脐周，有时甚至难以忍受。他辗转于本市各大医院求医问药，先后做了胃镜、肠镜、腹部CT，化验了各种血液指标，结果均未发现异常。为了治愈疾病，他吃药、输液、尝尽了苦头，但症状仍不见明显好转，心情十分低落。一年半前，小钱因为出现口干、多饮、多尿、多食等症状，前往当地医院就诊，通过检查，被确诊为”糖尿病“，并开始了胰岛素降糖治疗，但疗效一直不理想。
听人介绍，小钱及家人来到我院内分泌科就诊。小钱是个瘦小的小伙，身高161厘米，体重52公斤，体质指数20.06，属于偏瘦类型。通过详细询问，我们找到了些蛛丝马迹。小钱除了有腹痛、腹胀外，平日常常会有头晕、乏力等不适，尤其在活动后胸闷心慌、双下肢乏力等症状便会随之而来，而且他的听力不太好，经过电测听检查，小钱患有双侧轻度神经性耳聋，以高频听力受损为主。 家族史调查发现，小钱的母亲患有糖尿病，40岁时出现听力下降，其母的2个兄弟和一个姐姐，也都存在血糖异常及不同程度的听力下降。而且小钱自幼学习能力较差，其生长发育在儿时较同龄人高，青春期后生长发育比同龄人矮小。
专家点评 小钱的病例可以用以下关键词概括：“青年发病”“身材矮小”“学习差”“糖尿病”“听力下降”“乏力头晕等神经肌肉症状”“母亲及其同胞有类似症状”。通过一系列检查及基因检测，最终诊断小钱为“线粒体基因突变型糖尿病”。除了常规胰岛素治疗外，另外给予其辅酶Q10治疗，患者上述症状出现了明显好转。通过饮食、运动控制及自我良好的血糖监测、治疗管理，小钱的血糖也控制得不错。
基因学检查糖尿病的意义
糖尿病是一组以慢性血葡萄糖（简称血糖）水平增高、血糖稳态失衡为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。长期血糖稳态失衡导致机体能量代谢失衡，以及脂肪、蛋白质代谢紊乱，可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒（DKA）、高血糖高渗状态等。
葡萄糖是人体供能的主要来源。正常人体有葡萄糖代谢池（如图所示），在动态中保持平衡，其出现率（Ra）等于消失率（Rd），即Ra=Rd。糖尿病患者机体内Ra>Rd，因而检测显示血糖增高。
糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明。糖尿病是复合病因引起的综合征，是包括遗传及环境因素在内的多种因素共同作用的结果。胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，这整个过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。
糖尿病常分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病。许多特殊类型糖尿病需要依靠基因学的检测，比如青年人中的成年发病型糖尿病有6种亚型，分别为不同的基因突变所致。包括MODY1/肝细胞核因子4α(HNF-4α)，MODY2/葡萄糖激酶（GCK），MODY3/肝细胞核因子1α(HNF-1α)，MODY4/胰岛素启动子1（IPF1），MODY5/肝细胞核因子1β(HNF-1β)，MODY6/神经源性分化因子1（Neuro D1/BETA2）等。基因学检查在糖尿病，尤其是特殊类型糖尿病的诊断中起着非常重要的作用。
线粒体基因突变糖尿病
线粒体基因突变糖尿病属于特殊类型糖尿病，其发病病因目前已基本阐明。线粒体是存在于大多数细胞中的由两层膜包被的细胞器，由DNA、核糖体、蛋白质等合成，其主要功能是氧化产能，为细胞提供能量（产生ATP），有细胞内“动力工厂”之称。一个线粒体中有多个DNA分子，它们携带着自己的DNA-mtDNA，而这些基因的突变能引起线粒体疾病。研究发现，线粒体内的多种基因突变可能导致糖尿病。突变使得赖氨酸或亮氨酸掺入线粒体蛋白受阻，最多见的是线粒体亮氨酸转运核糖核酸（UUR）基因（mtDNA3243A→G）突变，该突变发生于16SrRNA与tRNA交界处，改变了tRNALEU(UUR)双氢尿苷环，引起线粒体末端转录损害，从而使线粒体蛋白质合成异常和功能缺陷，影响呼吸链的组分与功能而致胰岛β细胞葡萄糖氧化磷酸化障碍，细胞所需的能量（ATP）产生不足，最终导致胰岛素分泌障碍，能量合成障碍，引发糖尿病。
线粒体基因突变糖尿病的临床特点
1.母系遗传，即家系中女性患者的子女可能患病，而男性患者的子女均不患病。
2.起病的年龄较早，β细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性。
3.无酮症倾向，无肥胖，由于细胞供能不足，患者身材多消瘦且较同龄人矮小。起病早期可能不需胰岛素治疗，但随胰岛β功能减退，最终需要胰岛素治疗。
4.常伴有不同程度的听力障碍。
5.容易损害能量需求大的组织，导致神经、肌肉、视网膜和造血系统功能障碍，并常伴有高乳酸血症。
本文作者 上海九院内分泌科主任 陆颖理主任医师
文章发表于近期《家庭医学》杂志
专家介绍
陆颖理上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科主任、教授、主任医师、博士、博导
陆颖理，教授，主任医师，医学博士，博士研究生导师，现任上海九院临床医学院副院长、内分泌代谢科主任、内科教研室主任；上海市优秀学术带头人，上海市医学会内科副主任委员、中华医学会内科委员，中华医学会糖尿病学会委员、上海市医学会内分泌分会常委兼秘书、上海市医师协会内分泌分会常委委员兼秘书。2011年入选上海市优秀学科带头人，荣获上海交通大学优秀教师、2014年度上海市“三八”红旗手荣誉称号。
主持科技部973子课题1项、国家自然科学基金2项，承担长三角等上海市科委等重点项目和各级基金20余项，总经费达1000余万元，发表文章102篇，其中SCI收录论文50篇；主编及参编专著7部，专利2项，获得市科技进步三等奖、医学科技二等奖、交大科技进步一等奖。 具有丰富的临床经验，擅长内分泌代谢及风湿性疾病的疑难和复杂病例诊疗，比如，肾上腺羟化酶缺乏的两性畸形，维生素D受体缺陷等少见病；带领科室建立完善了1型糖尿病、糖尿病足、糖尿病与肥胖、甲状腺疾病、肾上腺疾病、性腺疾病、骨代谢等亚专业组。擅长糖尿病和糖尿病血管病变的诊治，参与编写中国糖尿病防治指南。联合九院口腔外科、整复外科、眼科，在糖尿病和口腔疾病的诊治、性发育异常和两性畸形以及甲亢突眼方面取得新的发展，发展壮大成为学科特色。建立基因诊断平台，明确中国人群雄激素受体基因突变的特点，为患者后期的治疗进行正确的指导；并率先进行了门诊和病房的诊疗制度改革，真正实现首诊负责制，从而减少医疗差错和增加医患信任。