循证医学高血压证据举例:高血压循证医学步骤

循证医学高血压证据举例

首都医科大学附属北京朝阳医院 陈清

我们知道过去有很多的大型的关于高血压方面的研究，还有糖尿病等，比如 ALLHAT 、 ELSA 、 VALUE 、 HOPE 、 STONE 、 ACCOMPLISH 等等，这么多研究里面，它到底给我们些什么启示，这里面肯定很多研究里面都是分属用不同的药品做的，那么它背后肯定是这个药品所在的医药公司的资助，在这里面是否带有什么一些，倾向性的东西呢，就不得而知了。 到 2009 年 ACC 会议的时候，你看现在到了 2012 年了，还有 2011 年，去年我们有很多东西，你看还有心衰方面的研究，还有抗栓抗凝等等这些东西的研究，我们陆续出了很多很多的这种证据，大家有机会可以去看看原始的文献。

但是就是说，我是想说的是我们有些困惑，比如说 ACCOMPLISH 试验结果动摇了噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的首选地位。我们过去说利尿剂很安全，可以在所谓的一线的降压药里面使用，但是 ACCOMPLISH 试验结果动摇了这个利尿剂在高血压治疗中的首选地位。 ONTARGET 试验结果刚把 ARB 的地位提高了，还有一个 TRASCEND 和 PROFESS 试验是对 ARB 类药物的在心血管病防治中的作用提出了质疑， CCB 和 ACEI 的地位则因此得到了进一步的稳定。就是现在谈的 CCB 和 ACEI 。而 ADVANCE 和 ACCORD 试验结果的发现，发布更是在心血管病和糖尿病治疗界激起了震动，它认为强化降糖无益甚至有害等等，这些证据有时候会研究，有时候会强化的，有时候会出现矛盾等等，那么如何看待这些临床研究得出的结果不一样呢？

CHARM 这个替代试验里，它是拿的这个坎地沙坦跟安慰剂比较，首先从降压来讲，它肯定比安慰剂所降低血压降的比较明显，但是却发现它的心肌梗塞却增加了 35% ，这就让人们怀疑肯定坎地沙坦对心肌梗塞不利。 SCOPE 试验呢，跟安慰剂相比较呢，坎地沙坦的致命性和非致命性的心肌梗塞都增加 10% 。但这两个试验就证明就是说坎地沙坦能够增加心肌梗塞的风险，它是 ARB 。所以有时候有些厂家鱼目混珠。比如说在这个 LIFE 试验里面，

这个氯沙坦组比阿替洛尔组减小了脉压，就减小脉压来讲是非常好的，他们两组血压相差只有 1.7mmHg ，但是呢这里的 ARB 并没有减少心肌梗。这也好像告诉我们氯沙坦对减少心肌梗塞好像也是没有益处。 RENAAL 试验显示，在糖尿病肾病患者中氯沙坦有保护肾脏的作用，但未降低心血管死亡率，而 30% 的患者死于心血管事件。就是糖尿病到晚期最后的可能他大部分都是以心血管病而死，这几个试验似乎给我们说，坎地沙坦和氯沙坦我们不能就是说，所有的 ARB 对心肌梗塞就没有作用。因为像比如洁沙坦等等，它们其他的试验相应证明， ARB 能够减少心衰，能够减少心脏病的发作。所以会得出一个矛盾的结论。

比如说 INSIGHT 试验， 2000 年公布的结果，这个 INSIGHT 是一项在欧洲进行的双盲、随机、多中心的临床试验，该研究对 6321 例高危高血压患者进行为期四年的随访比较，就是为了，它的研究药物是硝苯地平控释片与利尿剂的疗效。而结果显示，硝苯地平控释片每天一次，与常规抗高血压的一线药一样可以获得平稳持续的血压控制，且避免了短效 CCB 所导致的交感神经激活的风险。心血管的风险事件降低了 35% 。

但是有一项荟萃研究分析，发现这个并不是所有的 CCB 都符合降压带来的使得心脏获益的规律的。在这个右上角这个黄色的区域，它把 INSIGHTS 和 ACTION 都印在上了上面，这好像似乎说明，这两个试验用的这个药来讲，就是硝苯地平控释片来讲，并没有给心脏带来益处。这是为了说明这个问题。

ACTION 试验研究，它的结果表明，与对照组比较，硝苯地平控释片，安全性良好，一级终点试验，就是全因死亡和心梗并不增加，且致残性卒中发生率下降，虽然有效性的一级终点与对照组没有显著差异，但二级终点中顽固的心绞痛、心衰，致残性的卒中等等，或者冠脉造影，及冠脉旁路移植均减少，其中冠状动脉造影减少 18% ，结论， CCB 硝苯地平控释片与安慰剂相比，对标准治疗的稳定性心绞痛患者是安全的，但对血压正常的患者没有进一步获益，仅对血压高的患者是获益的。于是人们想是不是它的降压的益处是，这个，它带来的益处是不是应该是它降压本身带来的益处呢？

而且 ACTION 试验证明硝苯地平控释片降低血压的时候显著增加了心率。因为静息心率的增快是心血管死亡的独立危险因素和预测因子。

在冠心病二级预防研究中， ACTION 试验中，它也是用硝苯地平控释片，未减少死亡及心肌梗塞，这似乎提示我们硝苯地平控释片，不能够减少心肌梗塞或不能减少其死亡率，好像是这个意思。

但是在日本多中心心科研究中心做这个试验观察呢，硝苯地平控释片和血管紧张素转换酶抑制剂对伴有高血压的冠心病控制新血管事件发生率的影响，它说硝苯地平控释片组患者因心绞痛住院的显著低于 ACEI 组，本研究中需要住院治疗的心绞痛及其冠脉造影所见的这个为基础，其发生率与冠脉内壁出现新损伤或者旧损伤的进展是正相关的，这两项研究指标在硝苯地平控释片组，均显著低于 ACEI 组。使用冠状动脉定量分析，比较硝苯地平组或者 ACEI 组的冠脉直径的变化发现，最小的冠脉腔在硝苯地平控释片组中没有显著改变，而 ACEI 组有显著减少。这两组之间的差异具有统计学差异。这个结果表明就是，硝苯地平控释片可以通过抑制冠状动脉粥样硬化的进展，从而更有效地预防了有心肌梗塞的患者因为心绞痛住院治疗。你看从这个研究来讲，它又说，硝苯地平对心绞痛是有好处的，跟前面似乎听起来好像有点矛盾。

AVLIANT 研究和 CHARM-added 研究的结果是不一致的，为什么呢？人们就在分析，就是统计学上总是圆满地去解释些问题，一是他们疾病的状不同，急性心梗和慢性心衰，用药方法不同。 VALIANT 研究是同时用药，而心衰研究是在先前 ACEI 使用基础上加用的 ARB ，同时用药不会产生 ACEI 治疗中的血管紧张素逃逸现象，从而发挥协同作用。有的时候呢，有一些试验，就是对心衰来讲，当 ACEI 发生不耐受的时候，可以选用 ARB ，那么 Val-HeFT 研究的意义在于对心梗治疗后，缬沙坦和 ACEI 取得了同样的地位。为了达到更好的心脏保护作用， VALIANT 研究不仅是单纯心衰的临床试验，更重要的是急性心梗合并心衰的临床试验，说明了 ARB ，缬沙坦，对动脉粥样硬化的干预作用。你看我们前面讲了几个试验，他说 ARB 对心肌心梗，没有获益，这个就讲对心衰来讲，这个缬沙坦是有好处的。

2001 年的时候， MORGAN 研究，它也是比较了 ACEI 、β受体拮抗剂、钙拮抗剂等等和利尿剂控制高血压的作用。他说钙拮抗剂和利尿剂对老年收缩期高血压的控制显著好于ＡＣＥＩ和β受体阻滞剂。服用氨氯地平或赖诺普利的糖尿病血糖正常的患者发生心衰者比氯

噻酮组更常见 。就是用利尿剂它就心衰发生率少一点。与服用氯噻酮者比较，服用氨氯地平的空腹血糖损害的患者发生致命性冠心病或非致命性冠心病的几率更高。是把氨氯地平和这个氯噻酮来比起来，你看，导致致命性冠心病，或者非致命性的心肌梗塞都几率高，都在 73% 。

氨氯地平等 CCB 改善左室肥厚和舒张功能是得益于：通过阻断 N- 型 Ca2+ 通道，从而抑制交感神经活性。硝苯地平控释片未必能改善左室肥厚，可能是因为它缺乏 N- 型 Ca2+ 通道阻断作用，因而不能抑制伴随血压降低而出现的反射性交感神经活性增强。所以对于伴随左室肥厚和左室舒张功能障碍啊患者及高血压患者，应当选择能够阻断 N- 型 Ca2+ 的 N 通道，像 L 通道、 P 通道、等等，像氨氯地平等等。你看这个结果是不太一样的，都是钙拮抗剂。这个得强调都是 ARB ，但是 ARB 跟 ARB 之间是不太一样的，有很多不一样，第一，他们血红蛋白结合律不一样，第二，他们对 AT1 的抑制的这个强度，这个选择性不一样。

PEACE 研究，它是强化治疗，是阿司匹林加 Beta 阻滞剂、他汀治疗稳定冠心病患者，加用 ACEI 群多普利与安慰剂相比没有进一步获益，这个是研究的群多普利。就是群多普利它被加进去以后，加不加是一样的。而 CAMELOT 研究中呢， CCB 络活喜与强化治疗血压正常的冠心病患者能进一步减少心血管事件，优于 ACEI 依那普利和安慰剂。也就是，还有一个颈动脉超声证实络活喜明显减缓动脉粥样硬化进展。从我们这些看到的，得出很多不同结论的东西，后面都有一个药物，这个药物都有一定的厂家，所以我们要辩证去、批判地去客观地去分析这些证据，这些来源，从中得出的结论等等。因为我们一定不能有时候以点代面，我这个是 CCB ， CCB 和 CCB 是不一样的，这就叫抑制性。我也认为是 ARB ， ARB 和 ARB ，那也是不一样的。就像 ACEI 跟 ACEI 不一样。

可见我们要了解试验入选的人群特点，要区分这个群体和个体的区别，要辩证分析试验结果，要这个检验应用证据的结果。就是这个研究它是选的什么人群，就心，冠心病早期的心绞痛患者呢，还是心梗后的容易发生心衰的患者，这都非常的重要。在之前他又用了哪些药物的治疗，同时用的什么药，是什么状况，还要知道同类药物是有差别的，就是药物的抑

制性，就是钙拮抗剂和钙拮抗剂是不一样，我们一代二代三代，它们对心肌、对肠道系统，对外周血管的显著性不一样，它的作用就是有差异的。另外我们在辩证的分析这些试验结果以后，它的真实性到底多少，有无一些偏依，那么我这个厂家赞助这个，那么我找的这些患者都是有利于我们这个药物的最好结论的，他有一个倾向性，不是说哪个好哪个不好，要辩证分析这些研究结果。同时要检验运用辩证结果。那么我的这个患者，跟他们做研究，这个情况是不是比较相似或者近似，哪个比较可靠，那么我们病人也能接受，那我选择性用了，用了以后我要随访去观察，到底有效还是没有效。 比如说老老年高血压患者降压是适度还是要达标呢？我们说这么大年纪了就不要去做。我们有一些研究，荟萃分析表明大于 80 岁的人老老年患者降压治疗，临床治愈，结果显示采用降压药物治疗的老年人、脑卒中，这个世界占据了 34% 。主要的心血管事件降低了多少。心率衰竭事件降低了 39% ，但是总死亡率增加了 6% 。荟萃分析有一定的局限性，而前瞻性研究则更能回答更多的问题。

比如说 2008 年公布的 HYVET 研究结果，该研究研究的是 80 岁以上的老老年高血压患者为试验对象，共有 3845 例，一组采用药物干预，就是利尿剂加 ACEI ，另一组使用的是安慰剂。药物治疗组的血压比安慰剂治疗多降压 15-16 个 mmHg ，即血压平均降低到了 142.5/80.1mmHg ，而临床心血管事件获益是全面的降低，总死亡率也是降低 21% 。

这是一个结果， A 组，你看两个是持有差别的。第二个，死亡率从这个全因死亡来讲也是降低的。还有一个心衰的发生，也是降低的，占了 64% 。这又是一个结论，结论 3 。这个心血管的死亡因素，脑子中风，死于卒中的，也是不一样的。

其实老年高血压合并其他疾病时，降低，降压目标及药物的限制，他们就发现，老年高血压合并冠心病，血压控制目标为 130/80mmHg ，如果没有禁忌证，用β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂， ACEI 。对于血压难以控制的冠心病患者，可使用长效的 CCB 。对于稳定型心绞痛伴心力衰竭的人，可选择非洛地平缓释片、氨氯地平。老年高血压合并心力衰竭，血压控制目标不超过 130/80mmHg ，可显于 ACE 、β受体阻滞剂以及利尿剂治疗，如果不能使血压达标，可加用血管选择性较高的二氢吡啶类 CCB ，像非洛地平、氨氯地平

等等。老年高血压合并房颤的患者，应该用 ACEI 血管紧张转换酶抑制剂，和受体拮抗剂 ARB 。对于持续性房颤的高血压患者，β受体阻滞剂非二氢吡啶类有助于控制心率。

还有一个，也提示我们，也是一种建议，就是通过临床研究试验这种证据，给我们一些启示，也给我们临床一个指导作用，比如说老年高血压合并糖尿病，其血压控制目标在 130/80mmHg ， ARB 和 ACIB 在降压的同时，具有改善糖代谢、减少微量蛋白尿的作用，有利于延缓糖尿病、肾病的发生，并作为高血压合并糖尿病患者的首选药物。长效的 CCB 代谢药物没有不良影响，也适用于糖尿病患者。对于老年高血压合并肾功能不全，肾功能不全与心血管事件风险是非常密切的。血压应控制在也是 130/80mmHg 以下，尽量减少尿蛋白。为达到降压目的，长需要联合多种药物，包括袢利尿剂，首选 ARB 或 ACEI 治疗，降低蛋白尿，改善肾功能，延缓肾功能不全的进展，减少中末期肾病的发生。对于老年高血压合并卒中的人，在急性脑梗塞 72 小时内降压治疗应慎重，现有指南建议，血压过高大于 200mmHg 的，或者是病情稳定再进行降压治疗收缩压比如说降低到小于 180 ， 24 小时降压幅度低于 15% ，急性脑出血收缩压大于 180mmHg ，应该给予降压治疗。目标为 160/90mmHg 。有卒中、缺血性脑病发作的，应评估脑血管病的情况，如果没有禁忌，在保证脑供血的情况下，初次治疗选择一种降压药或者联合降压药，逐步将血压控制在理想水平，不大于

130/80mmHg 。伴有双侧颈动脉狭窄，就是狭窄大于 70% 以上的，降压时候要慎重，收缩压一般不应低于 150mmHg 。

这是近期发行的高血压指南合并冠心病降压方案 2011 年版的，关于 ACEI 、 ARB 冠心病患者就是给写进去了，你看有 CCB 、 ACEI 、 ARB 、噻嗪类利尿剂、醛固酮拮抗剂等等，β受体阻滞剂。

RAS 抑制，抑制剂就是说，那我们现在病人有左心室肥厚，那我们选择哪个降压药对抑制心肌的重构效果会更好呢，这个也是有循证医学证据的，就是比较了 ARB 、 CCB 、 ACEI ，利尿剂、β受体阻滞剂，有 95% 的可行区间， 13% 、 11% ，百分之十点几， 8% ， 6% 等等，这个经过舒张压进行治疗矫正后，五种降压制剂降低左心室舒张压的差异是显著性的。 ARB 是最大幅度的降低左心室重构，就是说，我们要防止他左心室重构的话，我们就选择

ARB 。当然这里就要确定哪种 ARB ，有七八种 ARB ，你选择哪种 ARB ， ARB 和 ARB 之间是不太一样的。那我们看看它这个试验。 这也是说我们很多指南就是根据这些研究的这些证据出来以后的建议去逐渐逐渐地修改，比如说我们的降压的这个用药的几大类，从六类变成五类，又从五类变成了四类，但是这变来变去有几个不变的，你比如说 ACEI 和 CCB 、 ARB 是不变的，是用的，现在利尿剂又逐渐地靠边站了也开始，在有心衰和水肿的时候利尿剂是比较管用的。