单核苷酸多态性与肿瘤化疗敏感性的研究进展_单核苷酸多态性

　　【中图分类号】R735.34 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2012)08－0488－01　　【关键词】 单核苷酸多态性；肿瘤；化疗敏感性　　单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指在基因组内某一特定核苷酸位置上存在的碱基突变(包括转换、颠换、插入、缺失)，其在群体中的分布频率均不低于1%。SNPs在人类基因组中广泛存在，平均每500-1000个碱基对中就有1个，估计其总数达300万个甚至更多。理论上讲，SNP既可能是二等位多态性，也可能是三或四等位多态性，因为这种变异可以是C－T （在其互补链上则为G－A）转换，也可以是C－A、G－T、C－G、A－T颠换。实际上，三或四等位多态性的情况较少见，几乎可以忽略，通常所说的SNP都是二等位多态性。C－T转换的发生率总是明显高于其它几种变异，具有转换型变异的SNP约占2/3，这种SNP是决定人类疾病（尤其是多基因疾病）易感性［1］和药物反应差异性(敏感性)［2］，作为第三代分子遗传标记，具有比第一代、第二代遗传标记高密度、稳定和易于分型检测的优势，已成为一类新的遗传标记，因而在疾病特别是多基因疾病研究领域显示了巨大的优势。
　　SNP有以下几点特性：1、 SNP 适于快速、自动化的筛查和基因分型：SNP是二等位基因，即二态性标记，在基因组筛查中SNP往往只需+/-的分析，而不用分析片段的长度，有利于自动化技术的应用。2、 SNP在基因组中的相对稳定性：SNP是高度稳定的，尤其是处于编码区内的SNP（cSNP），能广泛应用于遗传分析或基因诊断。3、用于基因分型及等位基因频率的估算：SNPs的二等位多态性特点使我们对疾病易感基因进行基因型和等位基因频率分布的研究统计中变得简便易行。由于以上优点，SNP被认为是继限制性片段长度多态性（restriction fragment lenth polymorphisms，RFLP）和微卫星多态性（microsatellite polymorphisms）之后的第三代遗传标记，其在基因组中数量巨大、分布频密、稳定和易于分型检测的特点，在疾病特别是多基因疾病研究领域显示出了巨大的优势。
　　化疗在恶性肿瘤综合治疗中占重要地位，然而抗肿瘤药物在体内的药代动力学以及药物功效和毒副作用方面均存在显著的个体差异，治疗效果差异甚远。近年研究证实［3,4］，遗传因素是体内药物应答的重要决定因子，其中与药物靶点、药物代谢等基因的单核苷酸多态性关系密切，因此根据患者精确的药物相关SNP筛选实验，合理选择正确药物及其剂量，真正实现肿瘤的个体化药物治疗。为此，现对药物相关基因SNP和多个SNP组合(SNPs)对治疗应答的影响进行简要综述。
　　1. DNA修复基因：
　　在肿瘤的发生发展过程中，各种化学、物理、生物的致癌因素导致机体 DNA 的损伤，包括突变、甲基化、断裂、二聚体形成等形式。如果损伤不被及时和正确修复，就可能导致基因突变和基因组不稳定从而引起细胞恶性转化。DNA修复蛋白功能完善是DNA损伤得以有效修复的基本保障。研究表明DNA修复能力低下使肿瘤发病风险增高。因此，与DNA修复通路相关的基因多态性可能是食管癌的遗传易感性因素之一。与DNA切除修复有关的主要基因有核苷酸切除修复交叉互补组1（excision repair cross complementing 1,ERCC1），人类X射线交错互补修复基因1（X-ray repair cross-compple-menting gene 1，XRCC1）等。
　　1.1 核苷酸切除修复交叉互补组1（excision repair cross complementing 1,ERCC1）
　　DNA损伤修复要通过一系列的复杂途径完成，包括核苷酸切除修复途径（nucleotide excision repair,NER）和碱基切除修复途径（base excision repair,BER）等。核苷酸切除修复交叉互补组1（excision repair cross complementing 1,ERCC1）是核苷酸切除修复途中的重要基因，ERCC1基因是异源二聚体(与XPF)的一部分,参与损伤剪切。ERCC1的低表达常伴随着肿瘤发病率的增加［5］。ERCCl基因在118位密码子C突变为T，从而影响ERCCl蛋白的表达水平。研究显示ERCCl 118 C/T SNP会影响多种肿瘤细胞对铂类药物的敏感性。Okuda K［6］等人发现接受铂类为基础化疗的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NScLC)患者中2种ERCCl多态性C8092A和C118T与预后相关，密码子8092野生型C/C较C/A或A/A、密码子118野生型C/C较C/T或T/T均分别有更好的预后。ERCCl蛋白低表达、密码子8092野生型C/C和密码子118野生型C/C患者预后较好。Li J［7］的研究表明接受铂类化疗的NSCLC患者ERCCl蛋白或者mRNA低表达则预示总生存期(OS)、无进展时间(TTP)延长。Isla［8］及Ryu［9］等人的研究同样提示我们ERCC1 118野生型C/C患者的总生存时间较C/T及T/T明显延长，且进一步分析显示ERCC1 118位密码子多态性可能成为以铂类为基础的NSCLC患者中位生存时间的独立预测指标。
　　但是也有结果显示ERCC1 118基因型与疾病预后无明显相关，Baek S等人［10］对44例II期以上行铂类术后辅助化疗的胃癌患者回顾性分析显示ERCCl蛋白表达阳性组无病生存期及总生存期均明显较阴性组长，因此我们需要更大的样本量进一步研究。
　　1.2 XRCC1（X-ray repair cross-complementing group 1）是DNA 修复基因中的重要成员, 主要参与DNA 损伤的碱基切除修复途径BER［11］。基因第194、280、399 位SNP，其中Arg194Trp和Arg399G ln基因多态性均位于蛋白质重要的结构域内，这两个位点的基因多态性会影响XRCC1蛋白的正常功能,使其对DNA的修复能力降低，国内王中华等［12］对105例晚期非小细胞肺癌患者的研究显示：携带至少一个Trp 等位基因者, 化疗有效率显著高于携带Arg /A rg 基因型的患者, 携带XRCC1 399 A rg /Arg 基因型者化疗有效率显著高于携带至少一个G ln等位基因者；进一步分析显示两个多态之间存在联合作用，同时携带194Arg /Trp和399Arg /Arg 基因型的患者, 治疗有效率明显高于携带其他基因型的患者。Gurubhagavatula 等［13］人在对251例 III和IV期接受铂类药物化疗的NSCLC患者研究中发现，随着XRCC1 399 位点变异等位基因型个数的增加，患者总生存期明显缩短。