金属对金属髋关节假体陷入问题危机 进口髋关节假体价格

　　上世纪六十年代，“现代髋关节置换之父”英国外科医生约翰·查恩雷（John Charnlery）设计出了全新的人工髋关节假体并应用于临床，历经几十年的发展，全髋关节置换术已经发生了很多重大改进。然而，由于不断升高的临床翻修率和持续增加的诱发肿瘤风险，新型的金属对金属髋关节假体开始陷入问题危机，其安全性引发了人们的广泛关注。
　　人工髋关节假体的发明为人类医学带来了巨大进步，历经几十年的发展，全髋关节置换术已经有了很多重大改进。随访资料显示，上世纪八十年代的全髋关节置换术其术后十五年内翻修率低至20%。为了延长假体的使用寿命，研究人员尝试了各种材料的不同组合，主要包括如下三类：金属对聚乙烯、金属对金属，以及陶瓷对陶瓷。这些名称中的前一个词指假体股骨头的材料，后一个词则指臼杯。髋关节表面置换系统保留股骨头，使用金属材料来替代关节两侧的表面组织。而传统的全髋关节置换术则是完全去除股骨头，将假体牢固地固定于股骨干上端。与全髋关节置换术相比，表面置换能够更迅速地恢复功能，并能适应更为活跃的生活方式，因此更适用于相对年轻的患者。
　　2000年，英国国家卫生与临床评价机构（NICE）发布了一项有关全髋关节置换和髋关节表面置换的指南，对传统的髋关节置换设定了术后十年翻修率不高于10%的基准。NICE还要求，外科医生在手术前必须确保那些拟接受金属对金属髋关节表面置换的患者已经充分理解这类手术的未知性：相对于传统的髋关节置换术，目前对髋关节表面置换器械植入后中长期的安全性和可靠性，以及术后翻修的可能性等内容仍然所知甚少。
　　然而，尽管该指南已经颁布十余年，有关此类假体的安全性证据仍然十分缺乏。2011年，对29项髋关节表面置换研究进行的一项系统评价发现，没有一项研究能够满足NICE设定的术后十年翻修率不高于10%的基准。其实，2007年进行的一项针对髋关节表面置换的技术评估就已指出，同业监督并未能与髋关节表面置换技术的进展保持同步。
　　随后，有关髋关节器械的一系列问题逐渐凸显。2008年7月，由于临床应用后的失败率远远超出预期，Zimmer公司主动召回了旗下的Durom髋臼假体组件。2008年，由于失败率约为1/8，DePuy公司不得不主动召回其ASR髋关节假体。在2011年英国骨科医师协会年度年会上，又有研究者进一步指出其他制造商生产的大直径金属对金属的髋关节假体同样存在高于预期的失败率。此外，关于DePuy公司的Pinnacle金属对金属髋关节假体具有“金属毒性”的投诉也日益增多。
　　金属侵蚀的危害
　　金属对金属髋关节组件由钴-铬合金制作而成，假体植入后部分患者体内的这些金属离子的水平会升高，并可能持续升高。这些金属的潜在健康危害已经非常明确，并有职业暴露的限制标准。2006年，英国按照工作场所金属离子暴露限制设定的钴和铬离子的致癌物质暴露当量（EKA值）为全血中钴离子浓度5.0μg/L和红细胞中铬离子浓度17μg/L。而一项对426名ASR假体置换患者进行的研究发现，28%的病人（其中41%为女性）体内钴离子水平高于5.0μg/L。另一项研究则发现，111名BHR髋关节假体植入后仅两年的患者，其体内铬离子和钴离子中位值已经高达5.1μg/L和4.3μg/L。
　　对金属假体植入后体内钴、铬离子浓度升高的关注始于四十年以前，当时发现大直径金属对金属假体导致全身暴露于更高水平的钴离子和铬离子中。钴离子可导致的包括恶心呕吐以及甲状腺和心血管病变在内的不良反应；铬离子会对生殖系统产生影响。美国FDA已经明确指出金属对金属的假体不宜应用于育龄妇女。
　　翻修时还发现，临近假体的组织中血液和骨髓细胞染色体畸变率更高。尽管队列研究并未发现全髋关节置换术后癌症发病风险增加，但近期一项分析死亡原因回顾性研究发现，较传统的金属对聚乙烯假体植入患者，金属对金属髋关节植入的患者在置换术后第一个二十年中因癌症死亡的比例更高。此外，术后不同随访期内都有造血系统肿瘤发生率的暂时增加，以及前列腺癌和恶性黑色素瘤的发病率升高。然而，研究中的随访时间都比较短，金属离子水平的变化较大，还需要进行持续的观察。并且，对于接受髋关节置换的病人，也需要确定一个体内金属离子的安全水平。
　　两大设计缺陷
　　目前已经发现ASR髋关节假体置换后六年内失败率高达50%，其主要原因有两个，第一个是来自ASR假体设计本身，其臼杯深度太浅。当臼杯深度过浅时，假体股骨头更趋向与臼杯边缘摩擦，这将使连接界面缺乏关节液润滑而加速磨损。伴随磨损颗粒的产生，髋关节中将充满高浓度的金属离子，这将导致一系列反应并诱发广泛的软组织坏死和骨组织破坏。随后，金属离子将扩散进入血液并通过肾脏排出。
　　第二个原因是在所有大直径金属对金属假体中广泛存在的问题，即假体股骨头在其与股骨柄的连接部产生过大的压力，从而释放出碎屑。
　　弥补监管漏洞意义深远
　　目前，全髋关节置换或关节表面置换已经是常见手术。然而，金属对金属髋关节假体出现的一系列问题表明，管理者、制造商以及医疗机构，并未对处理相关问题并预防更多问题的发生做好准备。
　　欧洲委员会的解决方案是强制所有的欧盟国家都使用欧洲医疗器械数据库（EUDAMED），目的是通过向管理者提供快速的信息通道来加强医疗设备的上市后监管。然而目前该中心数据库并不向公众甚至研究者开放，而且提交数据的任务由各个国家的监管当局而非制造商来承担。
　　而更大的问题则在于新器械上市审批的管理。欧盟在对医疗器械制造商的指南中规定，临床评估的深度和广度应具有一定弹性，负担不宜过重。考虑到一些医疗器械所具有的潜在风险，这一规定似乎很奇怪。目前的CE监管架构允许不以实际的器械为基础来对髋关节假体进行临床评估，提交的临床数据也可以仅来自文献回顾。直到2007年2月，髋关节置换系统才被重新划归为具有最高风险的Ⅲ类医疗器械（如除颤器等植入性器械），而非此前划归的Ⅱ类医疗器械。Ⅱ类器械的上市审批所需的证据要求更少，而且其中不包括对患者安全性的评估。由于需要一定时间进行过渡，直到2010年才要求市场上所有的髋关节植入物都必须满足更为严格的标准。
　　在2008年，MHRA就收到了有关ASR危及健康的证据，然而直到两年之后，MHRA才发布了相关的医疗器械警告，要求对金属对金属髋关节置换的患者进行系统性随访。而且MHRA在一定程度上淡化了问题的严重性，并表示绝大多数接受金属对金属髋关节置换的患者都获得了功能良好的髋关节，发生严重问题的风险很低。
　　MHRA是使用来自英格兰和威尔士国家关节登记库（NJR）的数据信息为指导做出相关决策的。问题在于NJR主要记录髋关节假体的翻修情况。这需要病人在出现症状后到骨科医生处就诊，请医生检查病症并考虑是否需要进行翻修手术。只有当翻修处理之后，相关信息才会进入数据库中。随后还要经历相当长一段时间，这些数据才会得到分析并最终公布。事实上，在一些病例中有关“翻修手术”的定义本身就比较模糊。
　　美国也同样存在类似问题。在美国，绝大多数髋关节植入物是通过FDA的510(k)程序进行评估的，在这一途径中，制造商只需证明产品与已经上市的其他器械实质性等同。到2010年12月31日，FDA依据该方案通过了包括DePuy ASR假体在内的175项入市申请。目前其他一些产品也开始出现失败病例。
　　美国国家医学院（Institute of Medicine）近期指出，FDA现行的医疗器械认证体系不能有效达到其监管目的，建议取消510(k)程序。作为回应，美国参议院提出法案允许FDA强制器械制造商在其植入物上市后对其临床性能进行跟踪，同时加强对产品召回的监管。然而与此同时，制造商又在游说相关部门，期望加快产品投放市场的速度。
　　诚然，任何一种上市前监管体系都不能保证所有的医疗器械都很安全，但是相关部门显然可以通过努力使投入到市场上的产品尽可能安全。目前至少应该消除510(k)程序和CE认证体系中使用的多重判断标准。同时，为改善当前的混乱局面，还应着手建立一套独立的系统来进行植入性器械的上市后评估分析，并围绕有关医疗器械警告和退市政策不断加强国际合作。
　　钴离子可导致的包括恶心呕吐以及甲状腺和心血管病变在内的不良反应；铬离子会对生殖系统产生影响。美国FDA已经明确指出金属对金属的假体不宜应用于育龄妇女。