续随子醇Ｌ７１３，２８３二萜类化合物溶液构象的分子模拟|化合物构象的稳定性

　　摘要：将续随子醇Ｌ７１３，２８３二萜类化合物放入甲醇和氯仿两种不同极性的溶液中，分别进行长时间的分子动力学模拟。结果表明，续随子醇Ｌ７１３，２８３二萜类化合物在氯仿溶液中更稳定，构象波动幅度更小；续随子醇Ｌ７１３，２８３二萜类化合物五元环和十一元环侧链上的Ｏ７１及Ｏ１５与甲醇羟基所形成的较稳定氢键是其易溶于含氧有机溶剂的重要驱动力。基于续随子醇Ｌ７１３，２８３二萜类化合物在氯仿溶液中的３个代表性构象，用密度泛函理论优化获得它们的稳定构象、静电势电荷及键参数。模拟结果与试验吻合较好，为基于配体结构的药物分子设计提供了理论基础。
　　关键词：续随子醇；构象；药物设计；分子动力学模拟；密度泛函理论
　　中图分类号：Ｑ９４９．７５３．５；Ｏ６２９．６＋１；Ｏ６２１．１４＋２ 文献标识码：Ａ 文章编号：0439－８114（２０12）16－3545-05
　　Molecular Modeling of the Solution Conformation of Euphorbia lathyris Alcohol
　　L713， 283 Diterpenoid Compound
　　ＨＵ Ｊｉａｎ－ｐｉｎｇ１，ＬＩＵ Ｗｅｉ２，ＴＡＮＧ Ｄｉａｎ－ｙｏｎｇ１，ＣＨＥＮG Ｙｉｎｇ１，ＣＨＥＮ Ｆｅｎｇ－ｚｈｅｎｇ１，ＣＨＡＮＧ Ｓｈａｎ３
　　（１． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｃｏｌｌｅｇｅ of Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｌｅｓｈａｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｌｅｓｈａｎ ６１４００４， Ｓｉｃｈｕaｎ， Ｃｈｉｎａ；
　　２． Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｎｄ Ｅｄｉｂｌｅ Ｐｌａｎｔｓ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Faculty of Biotechnology Industry， Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１０１０６， Ｃｈｉｎａ； ３． Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ， Ｓｏｕｔｈ Ｃｈｉｎａ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０６４２， Ｃｈｉｎａ）
　　Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｔｗｏ ｌｏｎｇ－ｔｉｍｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｃａｒｒｉｅｄ ｏｕｔ ｆｏｒ Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ （Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｌａｔｈｙｒｉｓ Ｌ．） ａｌｃｏｈｏｌ Ｌ７１３， ２８３ ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ ａｎｄ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ｓｏｌｖｅｎｔｓ， ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ａｌｃｏｈｏｌ Ｌ７１３， ２８３ ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｗａｓ ｍｏｒｅ ｓｔａｂｌｅ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ｓｏｌｖｅｎｔ； ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ ａｍｐｌｉｔｕｄｅ ｗａｓ ｓｍａｌｌｅｒ． Ｔｈｅ ｍａｉｎ ｄｒｉｖｉｎｇ ｆｏｒｃｅ ｆｏｒ Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ａｌｃｏｈｏｌ Ｌ７１３， ２８３ ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｂｅｉｎｇ ｅａｓｉｌｙ－ｓｏｌｕｂｌｅ ｉｎ ｏｘｙｇｅｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ ｗａｓ ｔｈａｔ ｔｈｅ Ｏ７１ ａｎｄ Ｏ１５ ｏｎ ｔｈｅ ｓｉｄｅ－ｃｈａｉｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｖｅ－ｃｙｃｌｅ ａｎｄ ｅｌｅｖｅｎ－ｃｙｃｌｅ ｆｏｒｍｅｄ ｓｔａｂｌｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ－ｂｏｎｄｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ． Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ａｌｃｏｈｏｌ Ｌ７１３， ２８３ ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ｓｏｌｖｅｎｔ， ｔｈｅ ｓｔａｂｌｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ （ＥＳＰ） ｃｈａｒｇｅｓ ａｎｄ ｂｏｎｄ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗｅｒｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｏｒｙ． Ｔｈｅ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｒｅｓｕｌｔ ｗａｓ ａｃｃｏｒｄａｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄａｔａ， ｗｈｉｃｈ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ｔｈｅ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ．
　　Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ａｌｃｏｈｏｌ； ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ； ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ； ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ； ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｏｒｙ
　　分子模拟作为理论化学的一个重要领域，已经成为继试验、理论之后的第三种研究手段。常用的计算方法有分子动力学（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ，ＭＤ）模拟以及密度泛函理论（Ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｏｒｙ， ＤＦＴ）等。前者不但能给出体系在原子水平上的运动细节，而且还可提供位置涨落和构象变化等详细信息；ＤＦＴ则可以解决原子、分子中的许多问题，如单点能的计算、振动光谱的研究、催化活性部位的预测以及分子结构优化等。综合使用ＭＤ模拟和ＤＦＴ来研究药物分子的优势构象及电荷分布等技术一直是国际上药物化学理论研究的主流［１，２］。续随子（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｌａｔｈｙｒｉｓ Ｌ．）为大戟科（Ｅｕｐｈｃｒｂｉａｃｅａｅ）大戟属（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ Ｌ．）二年生草本植物，广泛分布于中国各地。续随子的种子又名千金子，形状椭圆，含有二萜类、三萜类、香豆素和挥发油等成分，在中医临床上主要用于治疗水肿、痰饮、积聚胀满、血瘀经闭等症，还可用于治疗血吸虫、肝硬变、肾性水肿等疾病［３，４］。细胞学研究表明，续随子二萜类化合物有刺激皮肤和抑制肿瘤生长的作用，在体外表现出明显的抗肿瘤和抗ＨＩＶ的生物活性［５］。李忌等［６］以长春碱（Ｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）为阳性对照，从大戟属植物中分离得到了５个对肝癌ＳＭＭＣ－７２２１、肺腺癌以及胃腺癌ＭＣ８０－３细胞的生长均具有较强抑制活性的天然二萜类化合物。Ｄｕａｒｔｅ等［７］和Ｃｏｒｅａ等［８］的体外化疗试验表明，续随子醇二萜类化合物的抗癌活性强度与其化学结构密切相关，在分子五元环和十一元环均有影响抗癌活性的关键碳原子及官能团存在。细胞膜Ｐ－糖蛋白（Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ－ｇｐ）表达增加是癌症治疗产生多药抗药性（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的主要原因，而续随子二萜类化合物可有效调节Ｐ－ｇｐ的表达，进而可能避免ＭＤＲ的发生［９－１１］。另外，续随子拥有独特的千金二萜烷型结构，进而可通过环合作用而产生复杂的多环结构，这是生物体中合成多种二萜类化合物的前体物［１２］。最近，Ｊｉａｏ等［１３］用包括二维ＮＭＲ在内的系列光谱方法确定了２个续随子二萜类化合物的结构，并用Ｘ－ｒａｙ方法给出了它们的结构及立体构象。