甲基苯并唑衍生物与ＨＩＶ－１逆转录酶相互作用的分子模拟研究|苯并嘧啶衍生物
摘要：对ＨＩＶ－１逆转录酶（ＲＴ）与二氟甲基苯并唑甲基嘧啶硫醚（ＤＦＭＭＴ）及甲基苯并唑甲基嘧啶硫醚（ＭＭＴ）两个甲基苯并唑衍生物的复合物进行了分子动力学模拟，从分子整体、结合模式优化和水分子作用３个角度详细分析了甲基苯并唑衍生物与ＨＩＶ－１ ＲＴ相互识别的机制。结果表明，ＤＦＭＭＴ和ＭＭＴ在ＲＴ中的结合位点几乎一致；但ＤＦＭＭＴ与ＲＴ的π－π堆积作用更强。另外，ＲＴ的ＤＦＭＭＴ结合口袋中有３个稳定的水分子存在，而ＭＭＴ结合则没有水分子参与。３个水分子的协同使得ＤＦＭＭＴ与ＲＴ的相互作用强于ＭＭＴ，这可能是双氟促进抑制活性的作用机制之一。
关键词：甲基苯并唑衍生物；ＨＩＶ－１逆转录酶；分子动力学模拟；双氟；抑制活性
中图分类号：R512.91；R978.7 文献标识码：Ａ 文章编号：0439－８114（２０12）15－3358-04
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ＨＩＶ－１ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ
ＨＵ Ｊｉａｎ－ｐｉｎｇ１，ＴANG Ｄｉａｎ－ｙｏｎｇ１，ＳUN Ｇｕｏ－ｆｅｎｇ１，CHENG Ｙｉｎｇ1，CHANG Ｓｈａｎ２
（１． Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｌｅｓｈａｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｌｅｓｈａｎ ６１４００４， Ｓｉｃｈｕａｎ， Ｃｈｉｎａ；
２． Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ， Ｓｏｕｔｈ Ｃｈｉｎａ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０６４２， Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｗｏ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｆｏｒ ＨＩＶ－１ ＲＴ ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｗｉｔｈ ｔｗｏ ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｅｖａｔｉｖｅｓ， ｄｉｆｌｕｏｒｏ－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｅ ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｔｈｉｏｅｔｈｅｒ （ＤＦＭＭＴ） ａｎｄ ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｅ ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｔｈｉｏｅｔｈｅｒ（ＭＭＴ）． Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒ－ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＩＶ－１ ＲＴ ａｎｄ ｔｗｏ ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｅｖａｔｉｖｅｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔａｉｌｅｄｌｙ ａｎａｌｙｚｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｄｅｓ ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ＤＦＭＭＴ ａｎｄ ＲＴ ｗａｓ ａｌｍｏｓｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｗｉｔｈ ｔｈａｔ ｏｆ ＭＭＴ， ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ π－π ｓｔａｃｋｉｎｇ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ＤＦＭＭＴ ｗｉｔｈ ＲＴ ｗａｓ ｓｔｒｏｎｇｅｒ ｔｈａｎ ｏｆ ＭＭＴ． Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ， ｉｔ ｗａｓ ｆｏｕｎｄ ｔｈａｔ ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｔｈｒｅｅ ｓｔａｂｌｙ ｗａｔｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｅｘｉｓｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｏｃｋｅｔ ｏｆ ＲＴ ｆｏｒ ＤＦＭＭＴ， ｗｈｉｌｅ ｎｏ ｗａｔｅｒ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＲＴ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ＭＭＴ． Ｔｈｅ ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ ｗａｔｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｍａｄｅ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＤＦＭＭＴ ａｎｄ ＲＴ ｓｔｒｏｎｇｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ＭＭＴ， ｗｈｉｃｈ ｍａｙ ｂｅ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｄｉｆｌｕｏｒｉｎ ｆａｖｏｒｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｅ； ＨＩＶ－１ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ； ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ； ｄｉｆｌｕｏｒｉｎ； ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ
ＨＩＶ－１逆转录酶（Ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ， ＲＴ）将融入到宿主细胞中的单链病毒ＤＮＡ催化合成双链病毒前ＤＮＡ，是ＨＩＶ生命周期中必不可少的一个步骤，也是抗ＨＩＶ药物的靶点。非核苷类逆转录酶抑制剂（Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＮＮＲＴＩｓ）能竞争性抑制ＨＩＶ－１ ＲＴ，阻碍病毒前ＤＮＡ的合成，在治疗艾滋病中起着重要的作用［１－４］。二氟甲基苯并唑甲基嘧啶硫醚（Ｄｉｆｌｕｏｒｏ－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｅ ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｔｈｉｏｅｔｈｅｒ，ＤＦＭＭＴ）（图１Ａ）是一种非常有潜力的ＮＮＲＴＩｓ先导化合物［５］，研究表明，甲基苯并唑官能团对于维持该分子的抑制活性必不可少，而双氟取代对于其维持高活性十分关键，与之相对的的甲基苯并唑甲基嘧啶硫醚（Ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｅ ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｔｈｉｏｅｔｈｅｒ，ＭＭＴ）（图１Ｂ）的活性则较低［６］。尽管之前有一系列对ＤＦＭＭＴ及ＭＭＴ的改造研究，但是水分子在这些甲基苯并唑衍生物发挥抑制作用时的角色，以及ＤＦＭＭＴ的抑制剂活性远高于ＭＭＴ的原因尚未被阐明，本研究就这些问题进行探讨，为ＮＮＲＴＩｓ的开发提供参考。