[外伤后癫痫研究进展]

　　【关键词】 颅脑损伤；外伤后癫痫；发病机制；危险因素；治疗现状　　文章编号：1003-1383(2012)04-0580-03　　中图分类号：R 742.1 文献标识码：A
　　doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2012.04.059
　　外伤后癫痫（PTE）是继发于外伤性颅脑损伤的癫痫形式，是颅脑外伤后最为严重的并发症之一，其发生率为4.4%～53.0%不等［1］。PTE是在原发性脑损伤的基础上加重患者病理生理改变，使病情进一步恶化，其持续状态时可导致脑组织不可逆损伤，严重影响患者预后，对该病的研究一直受到医学界的关注。本文就PTE的发病机制及防治作一综述如下。
　　1.发病机制 脑外伤后发生癫痫机制至今仍未完全清楚，目前认为主要有以下几个方面的假说：①外伤性脑损伤后红细胞外渗、溶解及含铁血黄素沉积于神经纤维网内而引发一系列的病理改变，可直接引起癫痫发作，这也是PTE的显著特征。基础研究证实铁离子具有致痫作用，将5 μl浓度为100 mmol/L的氯化铁（FeCl3）立体注射入大鼠左侧感觉运动皮层区即可引起癫痫发作，而且成年鼠发生率明显高于幼年鼠［2］。由于铁离子可通过介导过氧化氢、超氧阴离子、一氧化氮等的自由基的产生,催化脑组织脂质过氧化反应，从而破坏神经细胞膜以及引起细胞毒性。另外Fe2+和Fe3+都具有兴奋脑组织的呼吸作用和抑制Na+-K+-ATP酶，并与ATP紧密结合，导致脑组织代谢紊乱［3］。②兴奋性神经递质与抑制性神经递质的比例失调,是后通路癫痫性发放的原因之一，神经递质的变化是PTE发生发展的重要原因［4］。外伤性脑损伤后受损的脑组织，可释放大量兴奋性神经递质及谷氨酸，引起脑组织兴奋性中毒，这可能是PTE及慢性癫痫灶产生和形成的原因。有动物模型研究发现，在癫痫发作前后都出现了兴奋性氨基酸浓度显著升高，认为兴奋性氨基酸是癫痫发作的始动因素［5］。③外伤性脑皮质挫裂伤后胶质增生、瘢痕和软化灶的形成，均可造成脑神经元突触机械扭曲以及血液、循环的变化，并且诱导神经网络异常，连接形成局部异常而闭合神经元回路，从而导致癫痫病灶的产生。“点燃理论”认为，脑损害后形成的新的神经网络结构，使神经细胞的兴奋性明显增高，脑组织对刺激的反应性在反复的癫痫发作之后增强，犹如小火柴引发大火。④其他对脑组织可造成直接压迫和刺激的因素，如颅内血肿、蛛网膜下腔出血及凹陷性骨折等，也可能在癫痫的发作中产生重要的作用。
　　2.危险因素 外伤性脑损伤严重程度是PTE最重要的危险因素，重度、中度、轻度颅脑损伤者发生PTE的风险，分别是一般人群的29、4、1.5倍，有资料报道重度颅脑损伤者PTE发生率高达40%～50%［6］。衣服新等［7］研究发现，轻中重型颅脑损伤患者PTE发生率，随颅脑损伤程度的加重而升高，但三者之间比较差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与样本量小及仅靠GCS评分来预测发作的可能性不够严谨有关，同时该研究认为脑挫裂伤血肿晚期PTE发作的危险性最大。
　　开放性颅脑损伤是PTE另外一个重要的危险因素，张洪清等［8］报道，开放性颅脑损伤者PTE发生率为39.73%，明显高于闭合性颅脑损伤的5.64%，比较差异有显著性（P＜0.01），尤其对于有硬脑膜穿透性损伤的患者，其早晚期PTE发生风险最大、持续时间最长。主要原因可能为硬脑膜破裂者出血较多、污染较重且容易发生颅内血肿，引发感染后脑脓肿、脑实质挫伤更易形成脑膜-脑瘢痕，而该类型患者PTE发生率较高（为20%）。闭合性损伤患者预后往往好于开放性损伤。
　　PTE可继发于脑损伤的任何部位，但脑功能区附近损伤者发生几率比非功能区高得多［9］，一般认为越靠近大脑皮层，PTE发生的危险性越高，大脑皮层严重裂伤、皮下损伤、运动区邻近及额颞叶受损等都容易引发PTE，而中央前、后回及其邻近皮质区是最容易发生PTE的损伤部位，可能与这些部位功能区神经元及其联络网的特殊结构和功能有关。脑皮层挫裂伤患者中，顶叶损伤PTE发生率最高（占24.0%），枕叶最低（占5.9%），差异有显著性（P＜0.05）［10］。急性脑外伤后凹陷型骨折者，由于凹陷骨折片对脑组织尤其是功能区脑组织直接压迫而容易诱发PTE，其发生率明显高于无颅骨骨折和线性骨折者。
　　有研究认为发病年龄与PTE的发生密切相关，年龄越小越容易发生PTE。陈伟观等［11］研究发现，未成年人发生率为20.4%（11/54），成年人为9.0%（36/401），差异有显著性（P＜0.05）。流行病学研究显示，5岁以下小儿更容易发生PTE，主要原因为小儿神经功能发育不成熟，抑制性神经反射结构不完善，皮层神经兴奋性较高，在颅脑外伤时轻度的神经元内环境变化即可引发神经元异常放电，诱发PTE，因此对这个年龄段儿童应加强癫痫的防治。
　　3.药物预防和治疗 癫痫持续时间愈长对抗惊厥药物的抵抗性越强，研究发现一线（苯二氮卓类）和二线（苯妥英钠或苯巴比妥）药物在儿童癫痫发作不同时间其治疗效果也不同，低于20 min有效率为86%，而高于30 min时仅为15%终止［11］，成人癫痫持续状态30 min以上，其病死率是持续10～29 min的10倍，因此尽早治疗癫痫发作具有重要意义。目前认为抗惊厥药物如苯妥英钠、卡马西平或苯巴比妥等，对早期（一周内）脑外伤后癫痫发作是有效的。Pagni等［12］报道脑外伤患者立即静脉给予苯妥英钠1 mg，之后以400 mg/d的剂量口服1年，在4年随访中，实验组癫痫发生率为10%，而对照组发生率为50%。但目前没有临床研究结果支持这些药物可以预防晚期（1周以后）脑外伤后癫痫发作，而美国物理医学与康复学会也不推荐对未发作的贯通伤脑外伤患者使用抗癫痫药物进行预防［13］。
　　传统治疗PTE的药物有苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠及苯巴比妥等，苯妥英钠对早发或晚发性癫痫均有效，卡马西平、丙戊酸钠对晚发性癫痫也有效，由于多数病例仍处于脑外伤恢复期，因此通常采用静脉给药，苯妥英钠及丙戊酸钠均可有效制止发作，但静脉给药速率应限制在50 mg/min 以内，以降低心血管毒性或防治注药部位局部疼痛，目前仍缺乏证实哪种药物更为有效的随机对照试验，还需要进一步深入探究。新型的药物如加巴喷丁、托吡酯、拉莫三嗪等也可取得良好效果，尤其是合并外伤后应激反应的PTE病例。王佃晖等［14］将具有癫痫高危因素的脑外伤患者175例随机分为三组，A组和B组分别服用拉莫三嗪6个月和1个月，C组服用卡马西平1周，结果A、B、C三组晚期癫痫发生率分别为8.6%、7.2%和20.0%，A、B组显著低于C组(P＜0.05），提示早期小剂量拉莫三嗪干预，在一定程度上可对抗脑外伤后晚期癫痫（LPTE）的形成，且更有利于脑外伤后认知功能的恢复。郭志转等［15］采用皮层注射三氯化铁的方法建立PTE大鼠模型，研究不同时相早期拉莫三嗪干预PTE的价值，结果发现该药在40 mg/(kg?d)的剂量下，可显示较好的抗癫痫效果。