[细胞衰老相关基因的研究进展]细胞衰老与基因有关吗
国外医学卫生学分册２００８年第３５卷第２期
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０１８
细胞衰老相关基因的研究进展
曲
丹综述蔡东联审校
（第二军医大学长海医院营养科临床营养中心，上海２００４３３）
摘要：衰老是自然界一种复杂的、不同器官和系统呈现一系列特定变化的生命现象，是生命运动的自然过程，其机制很复
杂。细胞衰老与个体衰老及细胞癌变等重要生理、病理现象密切相关。本文将对参与、影响和调控细胞衰老过程的重要基因，如ＭＯＲＦ４、ｐ２１、ｐ１６和ｐ５３等近年来的研究进展作一综述。
关键词：衰老；基因；ＭＯＲＦ４；ｐ５３；ｐ２１；ｐ１６中图分类号：
Ｑ２５５
文献标识码：
Ａ
文章编号：１００１－１２２６（２００８）０２—００７５．０４
衰老（ａｇｅｉｎｇ）是自然界一种复杂的、不同器官和系统呈现一系列特定变化的生命现象，是生命运动的自然过程，存在于任何生命的任何时期，只是不同情况下其速率与程度有所差别。随着衰老研究及分子生物学的迅猛发展，衰老机制的研究已经从细胞水平、亚细胞水平逐渐走向分子与基因水平。已有研究发现细胞衰老（ｃｅｌｌｕｌａｒｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ）与许多生理及病理过程密切相关，如动脉的正常功能、伤口愈合、免疫反应、细胞癌变等。虽然衰老细胞的数量很少，但它们可以分泌细胞因子干扰机体内环境和正常细胞…。
ｌ
ＭＯＲＦ４
ＭＯＲＦ４（ｍｏｒｔａｌｉｔｙ
ｆａｃｔｏｒ
４）位于染色体４ｑ３３．３４．１，
属于人体基因组中６个ＭＯＲＦ相关基因（ＭＲＧ）家族Ｈ１。它编码小内含子（ｉｎｔｒｏ－ｌｅｓｓ）转录因子样蛋白，其结构与ＭＲＧ家族的２个在组织和细胞中大量表达
的基因——ＭＲＧｌ５和ＭＲＧＸ非常相似，含有多个类
似转录因子的模序，认为它们可能是转录性调控因子，对衰老或细胞生长调节起重要作用…。后来研究证实ＭＲＧＸ并不是小鼠细胞生长和发育必需的ｂ１。
蛋白质组学研究发现，ＭＲＧｌ５是哺乳动物基因中唯一的、与组蛋白脱乙酰基酶和组蛋白乙酰基转移酶都有联系的基因哺１。已发现ＭＲＧｌ５能活化原癌基因Ｂ—ｍｙｂ的启动子，从而启动细胞由Ｇ。期进入Ｓ期，促进细胞增殖＂１。ＭＲＧｌ５可能通过活化细胞周期必需的基因发挥其关键的正性调控作用，而ＭＯＲＦ４可能通过负性途径抑制了ＭＲＧｌ５的作用，使细胞增殖减少而开始衰老埔－。
另外，细胞衰老一直被认为是一种抵抗肿瘤形成的保护性机制。ＭＯＲＦ４能诱导人肿瘤细胞株亚型衰老归】。家族性胰腺癌属于常染色体显性遗传疾病，经鉴定有一个美国家庭的患者基因的４ｑ３２—３４段可能与癌症发生有关。但Ｅａｒｌ等ｎ们分析了２３１名欧洲的患者及其亲属的染色体４ｑ３２．３４段，并未得到类似的结果。
为了研究细胞衰老的分子机制，Ｄｕｎｃａｎ掣２１将
各种正常细胞与永生细胞融合得到杂交的具有分裂潜能的细胞，这一研究明确了４组杂交细胞（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）具有这种分裂潜能，同时也初步揭示了这些正常细胞经过杂交可获得有限的分裂潜能。Ｈｕｎｔ等¨１对Ｂ—Ｄ组细胞的研究发现，可能存在的衰老相关基因定位在人类４、１和７号染色体。目前研究较多的细胞衰老相关基因主要包括ＭＯＲＦ４、ｐ２１、ｐ１６和ｐ５３等，这些基因在衰老过程中所起的作用日益明确，对其作用机制的研究也不断深入。
收稿日期：２００７．１２．１４；修回日期：２００８－０１．２３基金项目：国家自然科学基金（３０６７２７３３）
作者简介：曲丹，女，临床营养学博士，研究方向：疾病营养代谢和营
养治疗。
审者简介：蔡东联，男，教授，博士生导师，研究方向：疾病营养代谢和
营养治疗。
已经证实ＭＯＲＦ所属的ＭＲＧ家族在细胞衰老、增殖、正性及负性转录调控、ＤＮＡ损伤的修复过程中都起了重要的作用哺１。对于这个基因家族的研究将有助于阐明衰老时染色质改变、细胞增殖及ＤＮＡ损伤修复等的机制。
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ｐ５３
肿瘤抑制因子ｐ５３能诱导短暂的细胞周期停止或细胞凋亡，从而发挥其阻止癌症发展的作用¨¨。因此ｐ５３也被认为是保持长寿的基因之一。
由Ｐ５３蛋白诱导细胞周期终止或凋亡可以称作细胞衰老。对体外培养的人二倍体成纤维细胞ＩＭＲ一９０细胞衰老的分子改变的研究发现，ｐ５３表达增加可以诱导终末细胞周期停止，因此Ｐ５３蛋白的上调将使细胞周期停止ｕ２‘。正常细胞中Ｐ５３蛋白水平较低，而在应激状态下ｐ５３转录后修饰途径直接启动，细胞核中Ｐ５３蛋白表达增加。然而应激对组织造成的常常是严重、不可逆的损伤，这时ｐ５３可以启动凋亡，清除受损细胞¨引。
ｐ５３及其靶基因（细胞周期依赖性激酶抑制子ｐ２１）失活可以使正常人细胞的复制寿命延长。采用免疫沉淀法检测到衰老正常人二倍体成纤维细胞中，ｐ５３优先作为生长抑制基因ｐ２１和生长停滞及ＤＮＡ损伤（ｇｒｏｗ
ａｒｒｅｓｔ
ａｎｄＤＮＡｄａｍａｇｅ，ＧＡＤＤ）４５的
启动子，而在阿霉素诱导ＤＮＡ损伤后ｐ５３不是其它靶基因（如凋亡调节因子ＴＮＦＲＳＦｌｏｂ、ＴＮＦＲＳＦ６和ＰＵＭＡ）的启动子ｎ制。这两种作用都需要进行ｐ５３的转录后修饰，说明ｐ５３参与了生长抑制过程。
ｐ５３不仅能抑制恶性肿瘤的发生，还可以使减轻氧化应激的基因被激活¨纠。氧化损伤被认为是衰老退行性改变的重要原因，因而ｐ５３可能通过减轻氧化应激的机制发挥延长细胞生命周期的作用。
３
ｐ２１
ｐ２１是细胞周期抑制子家族重要成员之一，此家族还有ｐ２７和ｐ５７。关于ｐ２１的研究非常多，早期主要集中在ｐ２１与肿瘤细胞的作用方面。研究发现阿霉素可诱导野生型ＨＣＴ－１１６结肠癌细胞发生衰老样表型及晚期生长停滞，而这种作用对敲除ｐ５３或ｐ２１的ＨＣＴｌｌ６细胞株大大减弱¨引。但ｐ２１表达水平对阿霉素诱导细胞衰老只有部分作用，说明ｐ２１和ｐ５３能够促进细胞发生增殖停滞的衰老样表现，但并不是该过程发生所必需的因素。
研究发现细胞周期抑制子通过抑制细胞周期蛋白依赖激酶（ＣＤｌ（ｓ），诱导细胞生长停滞。它们通常’不是单独发挥作用，而是几个基因共同调控信号传导，构成不同的抑制细胞增殖周期的信号通路。
ｐ５３等抑癌基因对细胞周期停滞的诱导就是通
过诱导表达ｐ２１实现的，而对于ｐ２１缺失的小鼠，ｐ５３则不能诱导其细胞系的生长周期停止ｎＬｌ８】。
ＩＮＫ４（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＣＤＫ４）是细胞周期蛋白依赖激
酶４的抑制子，也属于细胞周期抑制因子，对ｐ２１与它的关系研究得也较多。体外实验发现ｐ２ｌ和ＩＮＫ４两条通路都失活的细胞与分别抑制一条通路的细胞相比，其衰老被更显著地抑制，并对癌基因诱导的细胞转化呈现高反应性；动物实验又发现同时阻断ＩＮＫ４和ｐ２１通路的小鼠和ｐ２１缺失小鼠，表现为特异性肉瘤高发生率。这提示ｐ２１与ＩＮＫ４在细胞衰老和抑制肿瘤方面有协同作用¨引。
．
ｐ２１诱导细胞衰老还可能与活性氧簇（ＲＯＳ）有阴性肿瘤细胞内的ＲＯＳ水平，而ＲＯＳ抑制剂Ｎ．乙酰ＲＯＳ积聚机制诱导衰老啪１。
但最近有研究表明，ｐ２１细胞周期抑制因子对ｐ１６
一
在衰老细胞中，细胞周期蛋白激酶抑制子基因早期研究认为ｐ１６可能通过ｐ５３／ｐ２１通路影响ｐ１６、ｐ２１和ｐ１５可以在细胞衰老等抗增殖信号关。研究发现，ｐ２１可以增加正常成纤维细胞和ｐ５３半胱氨酸能够延缓ｐ２１诱导的衰老，表明ｐ２１通过干细胞衰老具有双重作用。一方面，ｐ２１可以阻止急性损伤的干细胞进入不适当的周期，从而发挥保护成熟干细胞的作用；另一方面，对于老化端粒功能异常的小鼠，ｐ２１的激活会损伤其干细胞功能、缩短其存活时间，说明ｐ２１对这种在衰老过程中累积的慢性、长期损伤的作用是负面的【２¨。
４
过度表达，可达到年轻细胞的１０—２０倍。ｐ１６是细胞衰老遗传控制程序中的重要环节。
细胞的衰老和凋亡忱】。后来发现ｐ１６可影响端粒长度。抑制ｐ１６可使视网膜母细胞瘤（Ｒｂ）细胞蛋白质发生磷酸化，失去活性，可能使转录因子Ｅ２Ｆ活性增强，多种生命必需基因得以表达汹】。此时端粒缩短较慢，细胞衰老延缓，但无端粒酶活性。说明ｐ１６是通过调节Ｒｂ蛋白的活性，而非通过激活端粒酶来影响细胞衰老进程。人细胞复制衰老并非不可逆转，ｐ５３失活后ｐ１６对于阻止衰老的可逆过程起关键作用ⅢＪ。
的诱导下共表达一些细胞周期抑制蛋白，使细胞周期停止¨钊。
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综上所述，现有的对衰老相关基因的研究在细胞水平基因的鉴定及其表达产物的功能方面已取得一定成果。但这些研究仍处于基础阶段，大多是对体外培养细胞的研究，距离临床应用尚有很长的路要走。尽管如此，这些工作已经为揭示衰老发生机制提供了可靠的依据，并为衰老相关疾病的治疗指・明了研究的方向。
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０１９军团菌病的流行概况
路凤综述
金银龙，程义斌审校
１０００５０）
（中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所，北京
摘要：自１９７６年美国费城暴发军团菌肺炎以来，世界各地出现多起军团菌病的散发甚至暴发流行，我国自１９８２年在南京首
次证实军团菌病病例以来也已有多起军团菌病的报道，本文就近年来国内外军团菌病的流行概况进行综述。关键词：军团菌；军团菌病；暴发；流行概况
中图分类号：
Ｒ１８１．３＋４
文献标识码：
Ａ文章编号：１００１，１２２６（２００８１０２．００７８．０６
１９７６年在美国费城举行退伍军人集会期间，暴发了一种以呼吸道感染为主的不明原因疾病，共２２１人发病，３４人死亡，约９０％的病人有肺炎症状…，由于一时无法查清原因，当时称为“退伍军人病”。１９７７年美国疾病预防控制中心（ＣＤＣ）的ＭｃＤａｄｅ等旧】分离鉴定到新的病原菌，１９７８年美国ＣＤＣ和世界卫生组织（ＷＨＯ）在第一次军团病国际学术讨论会上定名此菌为嗜肺军团菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ，Ｌｐ）。此次暴发为新的呼吸道细菌传染病，以会议名称命名为军团病（Ｌｅｇｉｏｎｎａｉｒｅｓ’ｄｉｓｅａｓｅ，ＬＤ），现正式称为军团菌病（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌｏｓｉｓ）。
军团菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）是引起军团菌病的病原菌，为革兰氏阴性杆菌，宽约０．３。０．９ｔｔｍ，长约２。２０肛ｍ，其适宜生长温度为３４—５４℃，广泛存在于天然淡水和人工水域环境中。目前已确认军团菌属有５０个种，共７０个血清型，能引起人类疾病的约有２０种，其中与人类疾病关系最密切的是Ｌｐ，已确认有１６个血清型旧Ｊ。
军团菌病多发于夏秋季，既可暴发流行也可散
收稿日期：２００７．１２．２４；修回日期：２００８－０１．１０
基金项目：“十一五”国家科技支撑计划项目（２００６ＢＡＩｌ９８０４）作者简介：路风。女。硬士研究生，研究方向：环境流行病学。审者简介：金银龙，男，研究员，研究方向：环境流行病学。
发。临床表现有两种类型：一种是以发热、咳嗽和肺部炎症为主的肺炎型；一种是以散发为主，病情较轻，仅表现为发热、头痛、肌痛等类似流感症状而无肺部炎症的非肺炎型，又称庞蒂亚克热（Ｐｏｎｔｉａｃｆｅｖｅｒ）。根据其传播特点，可以分为社区获得性感染、医院获得性感染和旅游相关性感染３种类型。军团菌肺炎是军团菌病的主要类型，不仅见于社区获得性肺炎，也已为医院感染的重要病因之一，ＷＨＯ已将其列入传染病报告范围。
近年来，随着社会经济的飞速发展，各种现代化设备如集中空调、冷却水塔、热水沐浴器等不断涌入人们的日常生活，在给生活带来便利的同时，却由于设计不当、运行管理不善等原因成为军团菌的散播工具，军团菌病作为一种“城市文明病”，已经成为现代化城市发展中所面临的一个重要公共卫生问题，世界上许多国家和地区相继有该病散发和暴发的报道。
１国外
１．１
欧洲
１９８６年欧洲成立军团菌感染工作组（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
ＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ
ｆｏｒ
ＬｅｇｉｏｎｅｌｌａＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，ＥＷＧＬＩ），１９８７
ＥｕｒｏｐｅａｎＷｏｒｋｉｎｇ
年建立军团菌感染监测网络（．１１ｌｅ
细胞衰老相关基因的研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
曲丹， 蔡东联
第二军医大学长海医院营养科临床营养中心,上海,200433国外医学（卫生学分册）
FOREIGN MEDICAL SCIENCES(SECTION HYGIENE)2008,35(2)2次
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引证文献(2条)
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