阿霉素心脏毒性的药物防护+|阿霉素心脏毒性

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中国癌症防治杂志２０１０年３月第２卷第１期ＣｈｉｎＪｏｆＯｎｅｏｌＰｒｅｙａｎｄＴｒｅａｔ，Ｍａｒ２０１０，ＶｏＬ２，Ｎｏ．１

阿霉素心脏毒性的药物防护

何晓华△何并文唐步坚

作者单位：５３００２１南宁广西医科大学肿瘤医院；△广西医科大学研究生学院

【摘要】阿霉索可治疗众多实体瘤及白血病，但其临床应用受到了心脏毒性的限制。阿霉索一ｔＬ，脏毒性的机制主要与自由基、钙超载、细胞凋亡和线粒体损伤等有关。针对ＡＤＭ心脏毒性发生的机制，目前研究者对防护药物在自由基清除剂、钙拮抗剂、细胞凋亡抑制剂、线粒体保护剂和中药等方面进行探讨并取得了较大进展，从而为提高ＡＤＭ的临床应用安全性提供了一定的科学依据。【关键词】阿霉索；心脏毒性；药物预防【中图分类号】Ｒ９７９．１

【文献标识码ｌＡ

【文章编号】１６７４－５６７１（２０１０）０１－０３

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉＭｎ．１６７４－５６７１．２０１０．０１．２１

随着Ｌｅｆｒａｋ于１９７３年首次报告抗癌药物阿霉素（Ａｄｒｉａ－ｍｙｃｉｎ，ＡＤＭ）的心脏毒性以来，越来越多的研究发现，ＡＤＭ可导致剂量依赖性不可逆转的心肌病和充血性心力衰竭等，因而临床应用ＡＤＭ时人们对可能发生的心脏毒性受到了普遍关注。近年来，国内外学者从不同的角度对ＡＤＭ进行了有意义的研究，包括引起心脏毒性的临床表现、发生机制、危险因素和评估方法以及预防措施等，旨在拓宽其应用范围、减轻毒副反应和提高用药的安全性。现将ＡＤＭ心脏毒性的药物防护研究进展综述如下。

１

心肌细胞调节Ｃａ２＋功能障碍，致细胞浆中游离ｃａ２＋浓度增高即为心肌细胞钙超载。正常心肌细胞中Ｃａ２＋大部分储存于线粒体、肌浆网及肌膜上，Ｃ矿＋在维持心肌细胞兴奋－收缩偶联中起重要作用，且细胞内Ｃａｚ＋浓度显著低于细胞外ｃａ２＋浓度。Ｋｉｍ等发现ＡＤＭ激活肌浆网膜上的ｃａ２＋通道，使ｃａ２＋释放增加与心肌形态学改变有良好相关性，且早于心肌形态学的改变，提示ｃａ２＋浓度升高参与了心肌损伤过程ＨＪ。ＡＤＭ能破坏心肌细胞膜结构的完整性，影响膜的渗透性，使膜磷脂镶嵌蛋白解聚，形成新的钙通道，诱发胞外Ｃａ２＋内流；ＡＤＭ抑制Ｎａ＋．Ｋ＋．ＡＴＰａｓｅ的活性，使Ｎａ＋．Ｋ＋交换减少，Ｎａ＋－Ｃ，＋交换

ＡＤＭ心脏毒性的作用机制

目前对ＡＤＭ心肌毒性的机制尚未彻底清楚，可能包括自

增加而加速ｃａ２＋内流，从而诱发钙超载；同时ＡＤＭ还能刺激

线粒体和肌浆网，将ｃａ２＋释放至胞质。加重Ｃａ２＋超载瞄Ｊ。１．３细胞凋亡

细胞凋亡是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞自杀过程。在ＡＤＭ心肌病发病过程中，细胞凋亡发挥极其重要的作用，心肌细胞和内皮细胞即使暴露在低于微摩尔浓度的ＡＤＭ中也会发生细胞凋亡¨Ｊ。细胞凋亡途径主要通路分别是死亡受体介导的凋亡途径（或外在）途径和线粒体凋亡途径（或内在）途径。外在途径典型的死亡受体是

由基、钙超载、细胞凋亡和线粒体损伤等多因素共同作用的结果，多因素之间互相联系、互为因果，形成ＡＤＭ心脏毒性的恶

性网络，共同导致心脏毒性的发生和发展。

１．１氧化应激作用及自由基的形成

由于ＡＤＭ与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使心肌组织更易受到损害。ＡＤＭ进入心肌细胞后，在代谢过程中产生的自由基引起线粒体膜和内脂网的脂质过氧化，导致心肌

细胞损伤。产生自由基的通路有酶学途径及非酶过程两种：①

酶学途径是指ＡＤＭ进九Ｄ肌细胞后，其蒽醌基团还原为半醌

由基并与氧作用产生超氧离子（Ｑ・），０２・经歧化酶歧化生成氧（０２）和过氧化（Ｈ２０２），Ｈ２０２裂解产生的羟自由基（ＯＨ・）较０２・更加活泼。这些自由基可以引起线粒体和微粒体脂质过氧化，对多种细胞产生强烈的损伤作用…②非酶过程涉及到ＡＤＭ－Ｆｅ“复合物形成，通过Ｈａｂｅｒ－Ｗｅｉｓｓ反应或Ｆｅｎｔｏｎ反应产生大量自由基瞄Ｊ。生理状态下的心肌细胞处于氧化与抗氧化平衡状态．具有正常活性的ＳＯＤ、ＧＰｘ是维持心肌细胞处于氧化与抗氧化平衡状态的重要因素。ＡＤＭ降低ＧＳＨ—Ｐｘ及ＳＯＤ在心肌中的含量，使ＡＤＭ产生的自由基及超氧化物不能被充分清除而损伤心肌细胞ｐ】。１．２钙超载

飚（又称为ＣＤ９５或Ａｐｏ・１）和肿瘤坏死因子受体。死亡受体

与其配体结合后启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞凋亡。内在途径是由线粒体细胞色素ｃ的释放介导的。这个过程是通过ｂｃｌ－２＇蛋白家族（抗凋亡因子ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－ＸＬ、ｍｃｌ一１）调节的。凋亡前体ｂａｘ、ｂａｋ和仅含ＢＨ３区域蛋白Ｂａｄ、Ｂｉｄ、Ｎｉｘ和１３Ｎｉｐ３，它们通过抑制抗凋亡ｂｅｌ－２蛋白或激活ｂａｘ、ｂａｋ凋亡前体引起细胞凋亡¨Ｊ。两条凋亡通路最终都要激活共同的凋亡效应物特异的胱冬酶（ｃａｓｐａｓｅ）。胱冬酶被活化，随后发生凋亡蛋白酶的层叠级联反应，引发不可逆的凋亡。其它途径包括ＮＡＤＰＨ氧化酶途径【ｌＪ、血红素氧化酶一１下行性调节等ｐＪ。１．４线粒体损伤

【基金项目】：广西科技厅留学回国人员基金资助项目（桂科回０９９１０１８）

通讯作者：何并文。Ｅ－ｍａｉｌ：ｂｉｎｇｗｅｎｈｅ＠ｙａｈｏｏ．ＣＯＬＤ．ｃｒｌ

万方数据

中国癌症防治杂志２０１０年３月第２卷第１期ＣｈｉｎＪ

ｏｆＯｎｅｄＰｒｅｙｓａｄＴｒｅａｔ，Ｍａｒ２０１０，ＶｏＬ２，Ｎｏ．１・６１・

裸露的线粒体ＯＮＡ（ｍｔＤＮＡ）无组蛋白保护，其代谢转换率高，催化ｍｔＤＮＡ复制ＤＮＡ聚合酶不具有校读作用，致使错

误率高；与核ＤＮＡ相比，ｍｔＤＮＡ缺乏修复机制，因此，ｍｔＤＮＡ

更易受到自由基攻击而损伤，损伤后又不易被修复而积累。大量证据表明，在ＡＤＭ引起的心脏毒性发病过程中，线粒体是主要靶向器官¨ｏ】，而慢性阿霉素心肌病时ｍｔＤＮＡ缺失和突变呈时间依赖性以及心脏特异性积累¨“。

２

ＡＤＭ心脏毒性的药物防护

近年来，有学者针对ＡＤＭ心脏毒性发生的机制和药物防

护进行探讨，并取得了一定进展，为提高ＡＤＭ的临床应用安全性提供了一定科学依据。

ｚ

１抗氧化剂和自由基清除剂

２．１．１维生素Ｅ：是最主要的抗氧化剂之一，具有清除自由基和抗氧化作用，能够稳定细胞膜。但近期的实验研究发现，维生素Ｅ无明显的心肌保护作用¨”。

乞１．２辅酶Ｑｔ０：是细胞呼吸链中电子传递系统的一种必需的

组成成分，能够阻止ＡＤＭ在体内产生半醌自由基，改善心肌

细胞的能量代谢，对预防或治疗ＡＤＭ引起的心肌病有一定作用，是一种有潜力的细胞抗氧化剂【１３。。

ｚ

１．３还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）：其分子含有Ｙ谷氨酰基和

活性巯基，是许多重要生理功能的结构基础。在病理状态下。内源性ＧＳＨ减少，当存在心肌毒性时ＧＳＨ－Ｐｘ显著降低，及时补充外源性ＧＳＨ能恢复ＧＳＨ酶系活性，阻断氧自由基对心肌的损害，具有良好的心肌细胞保护和治疗作用ⅢＪ。

２．１．４黄酮类化合物：是一类重要的植物多酚类化合物，包括槲皮素、ｍｏｎｏＨＥＲ和ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ等，它们具有铁螯合作用、抗氧化作用和碳酰还原酶抑制作用，因而能够减轻葸环类抗生素的心脏毒性ⅢＪ。其中研究最多的是半合成的ｍｏｎｏＨＥＲ。ｍｏｎｏ－ＨＥＲ通过羰基还原、铁螯合和抗氧化等途径防治ＡＤＭ心脏毒性，但Ⅱ期临床实验显示ｍｏｎｏＨＥＲ没有心肌保护作用¨“。２－１．５褪黑激素（Ｍｅｌａｔｏｎｌｎ）：是松果体的主要分泌产物，也是一种有力的自由基清除剂。最近研究发现，褪黑激素可从多个环节防止自由基损伤¨”，通过防止脂质过氧化反应作用而

有效预防ＡＤＭ的心脏毒性¨“。

２．１．６氨磷汀（Ａｍｆｆｏｓｔｉｎｅ）：是一种前体性药物，在体内与细胞膜结合后，变为ＷＲｌ０６５，这是使氨磷汀起细胞保护作用的主要活性代谢物，也是最容易进入细胞的代谢物。这种选择性的保护剂ＷＲｌ０６５能迅速地蓄积在心脏组织中，而且在正常组织的浓度较肿瘤组织高１００倍¨引。一旦进入细胞即通过消除游离基、消耗氧及与细胞毒药物结合直接使其灭活，防止放疗和化疗引起的心肌损伤ⅢＪ，从而保护细胞免受因化疗导致的损害，避免或修复ＤＮＡ的损伤。

２．１．７右丙亚胺（右雷佐生，ＩＣＲＦ．１８７）：右丙亚胺于１９７０年由Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ合成，为双内酰亚胺类化合物，能络合与蒽环类药物结合的铁，去除蒽环一铁鳌合物中的铁，减轻脂质过氧化物产生的心脏毒性。近年研究表明，右丙亚胺对ＡＤＭ所致的心脏毒性有显著保护作用，是目前临床上惟一上市的用于预防ＡＤＭ心脏毒性的药物悼¨。右丙亚胺在细胞内水解为ＥＤＴＡ样结构ＩＣＲＦ．１９８，后者对Ｆｅ“、Ｃｕ２＋具有较强的络合作用，其作用机制是去除蒽环．铁鳌合物中的铁，而降低该复合物产生

万方数据

自由基的水平，并可通过抑制拓扑异构Ⅱ（Ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａ肫ＩＩ，ＴｏｐⅡ）和影响细胞内铁自稳的调节而影响细胞生物学行

为【圳。

２．１．８自藜芦醇（ｒｅｓｖｅｒａ，Ｒｅｓ）为葡萄属植物产生的一种多酚类物质。它能够减轻阿霉素所致心肌损伤，其机制可能与白藜芦醇抗氧化、清除自由基有关归Ｊ。２．２钙离子拮抗剂

２．２．１

门冬氨酸钾镁：镁离子作为钙离子拮抗剂，使细胞内钙

离子减少；同时参与心肌细胞内的多种能量代谢过程，是重要的辅酶。因此，门冬氨酸钾镁能改善心肌收缩功能和心肌细胞能量代谢，减低心肌耗氧，对心律失常和心肌损伤有良好的防治作用。邱超学等Ⅲ３研究发现，在ＡＤＭ方案化疗时加用门冬氨酸钾镁，可有效预防ＡＤＭ引起的急性心脏毒性反应，而不影响化疗效果，亦不增加化疗副反应。

２．２．２

维拉帕米：它能够拮抗钙超负荷，保护心肌细胞。

Ｓｉｒｄｈａｒ等研究认为，维拉帕米可有效抑制ＡＤＭ诱导的活体脂质过氧化损伤。２．３细胞凋亡抑制剂

２．３．１卡维地洛：能降低Ｆａｓ和ＦａｓＬ表达的增加，抑制ｃａｓｐａｓｅ－３的活性，减少心肌细胞的凋亡。还能够抑制ＡＤＭ引起的线粒体膜渗透性转换，并能抑制ｃａ２＋依赖的细胞色素Ｃ释放，从而减轻细胞凋亡啪Ｊ。

２．３．２金属硫蛋白（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ，ＭＴ）：能够抑制ＡＤＭ导致的心肌细胞的凋亡，它不仅通过抑ｒ３８ＭＡＰＫ（Ｐ３８分裂２活化蛋白激酶）引起的细胞凋亡途径，也通过抑制胱冬酶２３的激活而抑制凋亡，通过抑制Ｐ３８ＭＡＰＫ和线粒体细胞色素Ｃ释放介导的凋亡信号，抑制ＡＤＭ导致的心肌细胞凋亡ｍＪ。ｚ３．３促红细胞生成素（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ，ＥＰＯ）：最近已有多项

研究表明促红细胞生成素对心脏及其他器官的缺血损伤有保

护作用。Ｋｉｍ等Ⅲｏ的体外研究发现，ＥＰＯ通过磷脂酰肌醇－３（Ｐ１３．Ｋ）依赖性途径来减轻ＡＤＭ导致的心功能降低和心肌细胞凋亡，但其对心血管系统亦有一些不利影响，故在临床应用过程中应注意观察其不良反应的发生。

２．３．４左卡尼汀（Ｌ－ｃａｍｉｔｉｎｅ）：左卡尼汀通过前列环素介导途径保护阿霉素引起心肌细胞的凋亡。２．４线粒体保护剂

２．４．１粒细胞集落刺激因子（Ｃ－ＣＳｒ）其促进ＡＴＰ的产生，防止阿霉素毒性所引起的线粒体电子转运障碍，保护心肌线粒体‘圳。

２．４．２腺苷Ａ３受体（Ａ３ＡＲ）：有报道表明腺苷Ａ３受体能够

维持线粒体的钙稳定，防止线粒体的损伤旧Ｊ。

２．５其他

２．５．１盐酸曲美他嗪（ｔｒｉｍｅｔａｚｉｄｉｎｅ，ＴＭＺ，万爽力）：一种新型的乙酰ＣｏＡＣ．酰基转移酶（３－ＫＡＴ）抑制剂类代谢制剂，以其独特的作用影响心肌能量代谢，抑制脂肪酸氧化的同时增强葡萄糖的代谢，预防ＡＴＰ减少，减轻细胞内酸中毒及防止钙超载，清除氧自由基和保护线粒体，维持细胞膜的稳定性，保护心脏的舒张和收缩功能。动物实验研究表明，曲美他嗪可抑制ＡＤＭ导致心肌损伤的迸一步加重ｍｊ。有作者试用ＴＭＺ口服治疗ＡＤＭ心脏毒性所致的室性心律失常，初步认为ＴＭＺ是一

种治疗ＡＤＭ心脏毒性致室性心律失常安全、有效的药物¨“。２．５．２吗啡：Ｋｅｌｉｓｈｏｍｉ等ｍ１认为，吗啡可以显著减轻甚至完

全预防阿霉素的心脏毒性。２．６中药

中药预防和治疗蒽环类药物心脏毒性的作用也已被发现

并日益受到人们重视。近年来，有关中药用于ＡＤＭ心脏毒性的防护也取得了一些进展。

２．６．１生脉注射液：药理学研究证实，生脉注射液对ＡＤＭ所产生的自由基有清除作用，从而可有效地预防其对正常心肌细

胞的损伤。王瑞芹等印。发现ＡＤＭ化疗时加用生脉注射液可以预防和减轻ＡＤＭ引起的急性心脏毒性。

２．６．２黄芪注射液：黄芪具有较强的抗氧化活性。黄芪注射液不仅能有效地清除体内氧自由基，还能阻止氧自由基的链反应，从而调控体内自由基的平衡，达到保护心脏的作用。临床研究也发现，黄芪注射液能够预防和减轻ＡＤＭ所致乳腺癌患者心脏毒性的损伤ⅢＪ。

２．６．３参麦注射液：参麦注射液能够拮抗ＡＤＭ心肌细胞脂质过氧化。抑制氧自由基生成和抗脂质过氧化的作用，具有增强线粒体呼吸链功能，改善细胞的能量代谢活动。有研究发现，其对ＡＤＭ引起的心肌细胞损伤有一定的保护作用，其作用机制与抗脂质过氧化损伤和减少ＮＯ生成有关。认为参麦注射液能预防和减轻ＡＤＭ的心脏毒性Ⅲ’。

２．６．４五味子素：国内学者研究发现Ⅲｌ，五味子通过加速谷胱甘肽氧化还原循环来降低ＡＤＭ导致的氧化应激。五味子素与ＡＤＭ合用的优势在于，不仅可以用于治疗对ＡＤＭ及ＡＤＭ类药物耐药的肿瘤，同时也降低了ＡＤＭ的心脏毒性。２．６．５丹参酮ＨＡ磺酸钠（ＴＳＮＩＩＡ—ＳＳ）：丹参酮ＩＩＡ是从丹参中分离出的植物单体药，属二萜醌类化合物。临床药物学证明其有广泛药理活性，如扩张冠状动脉、增加血流量、清除自由基、拮抗ｃａ２＋内流、抑制内皮素分泌和ＮＯ释放等药理作用。体内外实验研究发现，ＴＳＮＲＡ－ＳＳ能够预防阿霉奈的心脏毒性‘川。

综上，目前随着ＡＤＭ在肿瘤治疗领域中具有不可替代的作用，其心脏毒性也越来越受到人们的重视。相信随着ＡＤＭ发病机制的研究不断深入，更多、更有效的防护心脑毒性的药物将会不断进入临床和应用。

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