银屑病患者亚甲基四氢叶酸还原酶基_五甲基四氢叶酸

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４５９

・论著・

银屑病患者亚甲基四氢叶酸还原酶基因Ｃ６７７Ｔ多态性及与ＭＴＸ疗效、毒副作用的关系

金德蕙宋亚丽。

［摘要】

王占想

目的：确定亚甲基四氢叶酸还原酶（ｍ＇ｎｒＲ）基因Ｃ６７７Ｔ多态性与银屑病患者的关系。方

法：对１０８例银屑病患者和１０２名正常对照个体采用ＰＣＲ—ＲＦＩＰ方法检测Ｃ６７７Ｔ位点基因型，分析银屑病患者基因型分布与正常对照者的差异。分析６２例接受甲氨蝶呤（ＭＴＸ）治疗的不同基因型银屑病患者的临床疗效及毒副作用。结果：银屑病患者ＭＴＨＦＲＣ６７７位点Ｔ等位基因频率为２８．７％，Ｃ等位基因频率为７１．３％。对照组Ｔ等位基因频率为３５．７８％，ｃ等位基因频率为６４．２２％，两组间无统计学差异。６２例接受ＭＴＸ治疗的患者中６１例有效，Ｔｒ基因型患者组ＭＩＸ治疗毒副作用的发生率为５５．５６％，高于ｃｃ基因型（２４．２４％）和ｃＩ＇基因型（２５％），有统计学差异（Ｐ＝０．０４）。结论：ＭＴＨＦＲ基因Ｃ６７７Ｔ多态位点与银屑病的易感性无相关，硼ｍＦＲ的Ｔｒ基因型与ＭＩＸ不良反应作用可能相关。【关键词］银屑病；亚甲基四氢叶酸还原酶；

多态性；

甲氨蝶呤

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银屑病是一种遗传和环境等多种因素相互作用的多基因遗传病，基因多态性与银屑病的相关性研究一直是国内外学者的研究热点。甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘ．

ＭＴＨＦＲ第６７７位核苷酸的ｃ—Ｔ转换可使此酶活性

降低。ＭＴＸ治疗银屑病为小剂量，其作用机制主要通过促进腺苷酸释放发挥抗炎症作用，但ＭＴＸ拮抗叶

ａｔｅ，ＭＴＸ）是一种叶酸类似物，是目前ＦＤＡ认可用于银

屑病系统治疗的３种药物之一，临床已广泛应用。亚甲基四氢叶酸还原酶（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ

ｒｅｄｕｃ．

酸代谢的作用可能与其毒副作用有关。‘国外研究提示，ＭＴＩ－ＩＩｍ基因多态性可能与银屑病发病、ＭＴＸ毒副

作用相关，国内外对ＭＴＩ－ＩＦＲＣ６７７Ｔ位点与银屑病的

ｔａｓｅ。Ｍ－ＩＨ昭）是叶酸和同型半胱氨酸代谢的关键酶，

基金项目：山东省医药卫生科技发展计划项目资助（编号２００９ＱｚＤｌ９）

山东省医药卫生科技发展计划项目资助（编号２０１１Ｈｗ０５８）

作者单位：山东大学附属省立医院，济南，２５（１０１２

＊通信作者

相关性研究结果并不一致。本文利用ＰＣＲ—ＲＦＬＰ技

术研究山东地区银屑病患者帅ｆＨＦＲＣ６７７Ｔ多态性，

并以正常查体者样本组作为对照，旨在探讨其与银屑

病发病及ＭＴＸ治疗的关系。ｌ材料与方法

１．１

病例选取及资料记录病例组样本选自２００９

万方数据

年１０月至２０１１年６月在山东省立医院皮肤科就诊及住院的１０８例银屑病患者，所有患者均由皮肤科主治医师以上确诊，均签署知情同意书。对照组样本１０２例，为无自身免疫病和系统性疾病史的非银屑病患者，根据年龄和性别与病例组进行频数配对。

回顾性分析病例纽中６２例住院患者的病历资料及相关化验检查，记录ＭＩＸ疗效及毒副作用：（１）ＭＴｘ用法用量：初始用量为１０ｌ赡，静脉滴注，每周１次，ｌ局后如无不庭反应可增加至１５ｎｌｇ或维持ｌＯ哗。（２）疗效判定：所有使用ＭＴＸ的患者均于人院时及治疗４周后由同一位医师进行ＰＡ．ＳＩ评分，治疗４周后ＰＡＳＩ评分下降５０％及以上为有效。（３）副作用监测：ＭＴＸ常见的短期副作用包括胃肠道反应、肝毒性和血液毒性，胃肠道反应表现为恶心、腹痛、腹泻，且每次应用ＭａＸ均出现；肝毒性表现为ＡＬＴ和，或ＡＳＴ升高至正常值两倍以上；血液毒性为白细胞计数低于３．５

×ＬＯｇ／Ｌ。

所有使用ＭａＸ的患者均记录有无副作用发生，包括患者Ｅｌ述、医师观察及实验室检查３方面，实验室检查每周１次，包括白细胞计数、血小板计数、血红蛋白值、ＡＬＴ、ＡＳＴ、碱性磷酸酶、肌酐、胱抑素、尿蛋白、尿潜血等。１．２实验方法

１．２．１基因组ＤＮ＆的提取推取外鼹血２“＇Ｌ，ＦＸ门Ｉ＇Ａ抗凝，一２０℃保存，常规酚一氯仿法提取ＤＮＡ。取２

皿ＤＮＡ样本进行１．５％琼脂糖凝胶电泳检测其质量，

紫外分光光度计泌定ＤＮＡ浓度。

为：上游引物ＣＧＡＡＧｃＡＧＧＧＡＧ（椰Ａ㈣＇Ｇ，下游

１．２．２

ＰＣＲ扩增引物设计参照有关文献，其序列

引物ＡＣＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＧＡＧＡＣ－ＴＧ。Ｐ（盈反应体系２５

皿，包括ＤＮＡ５０腭，１０ｘ

ＰＣＲＢｕｆｆｅｒ２．５ｖＬ，２．５ｍＭ

ｄｕ口２止，嘲酶０．２止，ＤＥＰｃ水１６．８皿，引物ｌ

皿。反应条件：９４℃５

ｍｉｎ，９４℃３０８。６０℃１５８，７２℃

１５ｓ，共３５个循环，最后７２℃延伸７

ｒａｉｎ。

１．２．３

ＲＦＬＰ分析ＨｉｆｌｌＩ内切酶消化产物，反应体系

２０皿：ＰＣＲ消化产物１０止，１０ｘ取ｌ妇ｆｅｒ２ｖＬ，ＤＥＰＣ水７皿，Ｈｉｎｆｌ内切酶１ｖＬ，３７Ｔ：水浴过夜。４％琼脂糖凝胶

电泳分析酶切产物。

１．３统计学方法总体和各组样本基因型分布均经Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡检验，多组间比较采用秩和检验（Ｋｒｕｓｋａｌ—ＷａｌｌｉｓＴｅｓｔ），组问差异采用ｚ２检验，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

２结果

２．１

Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡检验病例组与正常组基

因型分布经ｘ２检验，均为Ｐ＞０，０５，符合Ｈａｒｄｙ一．Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡，表明两组数据均可代表相应人群。２．２基因型判定经ＰＣＲ扩增后．ＭＴＨＦＲ基因目的

万方数据

片段大小为２３４ｂｐ，酶切后有３种表现：Ｔ纯合ＪＩ’ｒ基因型只有２３４ｂｐ一条带，Ｃ纯合ＣＣ基因型有１７４姊、

６０

ｂｐ两条带，杂合型Ｃｒ基因型有２３４ｂｐ、１７４ｂｐ、印ｂｐ三条带。各基因型分布见表ｌ。

表ｌ

银震病患者及对照缀ｗＢ嵇佩基因ｃ６７７位点基因墅分布

２．３病例组与对照组基因型及等位基因频率比较见表１。病例组中ＭＴＨＦＲ基因６７７位点１Ｔｒ基因型频率为１２．９６％，高于对照组１２．７５％，但差异无统计学意义（Ｐ＝０。１５，＞０．岱）。

２。４

６２例住院患者均接受ＭＩＸ单独或与其他药物

联合治疗（１０例为联合环孢素Ａ，３例为联合糖皮质激素），所有患者均冠对静脉应用甘草酸铺莉，来日服叶酸。６２例患者中仅１例静滴ＭＴＸ

１０

ｍｇ后出现严

重恶心、呕吐，再次用药仍出现相似症状，遂终止ＭＴＸ

治疗改为口服环孢素Ａ。其余６ｌ铡患者在ＭⅨ治疗４周后ＰＡＳＩ评分均下降＞５０％，均为治疗有效。ＭＴＸ相关毒副作用的发生详见表２。其中１＇Ｉ＇基因型患者组ＭＴＸ副作用发生率为５５．５６％，高于ｃＣ基因登经（２４．２４％）和ｃＴ基因型组（２５％），差异有统计学意义（Ｐ＝０．０４）。

表２

６２例银屑病住院患者ｍｘ毒副作用及基因型分布

３讨论

银屑病是一种慢性复发性炎症性皮肤病，发病机制复杂，治疗方法也多动多样。ＭａＸ是～转叶酸类似物，可与二氢叶酸还原酶（Ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＤＨ—ｒＲ）结合阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，造成ＤＮＡ、ＲＮＡ合成原料耗蝎两发挥缨胞毒效应。但是，畸Ⅸ治疗银屑病为小剂量，研究提示小剂量治疗时其作用机制主要为抗炎症作用，呈腺苷酸依赖性抑制炎症反

应，彻（抗叶酸合成可能与其毒性有关，表现类似系

统性叶酸缺乏的血液学和生化表现。１

Ｉ、．ＩＴＨＦＲ主要存在于肝脏中，是叶酸和同型半胱

氨酸代谢的关键酶，参与维持体内正常同型半胱氨酸水平，在ＤＮＡ甲基化修饰和ＤＮＡ合成修复过程中也

发挥重要作用。ＭＴＨＩ碾基因Ｃ６７７位点是ＭＴＨＦＲ与

叶酸的结合区，此位点Ｃ—Ｔ突变使丙氨酸被缬氨酸取代，导致酶活性降低。ＭｒｍＦＲＣ６７７位点有３种基

因型，即Ｔｒ、ＴＣ、ＣＣ型。

现有资料表明，ＩＶＩＴＨＦＲＣ６７７Ｔ的等位基因和基因

型分布具有较强的地域和人种特征，Ｔ等位基因频率

由低到高依次为非洲人（＜１０％）、欧洲白人（２５．１％

一４６．Ｏ％，由北向南呈增加趋势）、中东人（１７．４％一２５．７％）、中国汉族人（２１．０％～４４．８％，由南向北呈增

加趋势）和墨西哥人（５７．Ｏ％）。２国内学者对山东青

岛地区和天津市人群ＭＴＨＦＲＣ６７７Ｔ多态性的研究显

示：Ｔ等位基因频率分别为６２．８％、５４．６％，ＣＴ、ＴＩ＂和

ＣＣ基因型频率分别为４８．８％、３８．４％、１２．８％和４２．１％、３３．６％、２４．３％，显著高于其他地区。３我们研

究显示对照组山东济南地区正常人群中Ｔ等位基因

频率为３５．７８％，ＣＩ’、，ＩＴＩ＇和ＣＣ基因型频率分别为４６．

０８％、１２．７５％、４１．１８％。

国内对银屑病患者ＭＴＨＦＲＣ６７７位点多态性的研究报道仅检索到２篇，２项报道均针对黑龙江人群，

但研究结果并不一致。杨维玲等４对３９例患者和７９

名正常对照的研究认为银屑病患者纯合突变（，ＩｒＩ＇）与正常对照不同，等位基因频率分别为５５．１３％和

３９．８７％，推测该位点多态性与银屑病发病可能相关。

吴杰等５针对１２３例寻常型银屑病患者和１２９名正常

对照个体的研究显示Ｔ等位基因频率病例组

５４．８７％。对照组５５．０４％，差异无统计学意义。国外Ｗｅｇｅｒ等６针对高加索人群ＭＴＨＦＲ１２６７７位点多态性的研究显示，慢性斑块状银屑病患者组与对照组差异无统计学意义。我们研究显示，山东地区银屑病患者

ＩｖＩＴＨＦＲ（１６７７位点Ｔ等位基因频率为２８．７％，Ｃ等位

基因频率为７１．３％，对照组Ｔ等位基因频率为３５．７８％，Ｃ等位基因频率为６４．２２％，两组间差异无

统计学意义。与吴杰及Ｗｅｇｅｒ等的研究结果类似，进

一步证实该位点与银屑病发病无相关性。

值得注意的是，ＭＴＨＦＲ是既往多个Ｍ＇Ｉ＇Ｘ药物基

万方数据

４６１

因组学研究的主要对象，Ｃ６７７Ｔ位点是研究热点之

一，在类风关患者中研究众多，银屑病患者中也有研

究。多数研究提示ＭＴＨＦＲＣ６７７，Ｉ－Ｉ．基因型与ＭＴＸ毒副作用有关，但也有阴性结果的报道。７．ｓＭ７Ⅸ治疗常

见的毒副作用为胃肠道反应、肝毒性及血液毒性。肝

酶升高是ＭＴＸ治疗中常见的现象，而且随着治疗时

间延长而呈现加速趋势。骨髓抑制是ＭＴＸ治疗的另

一常见毒副作用，多表现为白细胞、红细胞及血红蛋

白数值下降。本研究６２例接受ＭＴＸ治疗的住院银屑病患者中１８例发生毒副作用，以肝酶升高最常见（１４／

１８），其次为血液学毒性（３／１８）。Ｔｒ基因型患者组副

作用发生率为５５．５６％，高于ＣＣ基因型（２４．２４％）和

Ｃｒ基因型（２５％），差异有统计学意义，进一步证实

ＭＴＨＦｌｌＣ６７７

Ｔｒ基因型与ＮＩＸ毒副作用有关。

参

考

文

献

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Ｊ２０１１；５：３０—３５．

（收稿：加１２一睨一２９）

４杨维玲，王晓慧．银屑病与亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态５吴杰．粟玉珍，马虹宇，等．ｒｆｆｒＨＦＩｔ基因多态性与银屑病的遗６

７

８