临床试验随机化的概念与方法|随机化临床试验

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临床・验方法试 学・

编者 按近 :医药开中采用现代的始床临科研计进设疗行效的价， 发评表随机的照对床试验临# 来年

文，章也来越越多然。，而这 临床试些的设计和报验告仍在存多方法诸质学的问量， 使报题告中的药医疗效真实性 到受质。为了疑高提医中药临床究的质量，研本 特开设 “临床试刊验法方栏目”学 ，邀请刘 平建授撰写教临床 试验关有方学的系列法章文，将 涉临床及验试的机化随、 盲、法安 慰、剂对照 择、选 效疗标指 结果、析分报 等，告 中其不为国外少床试验的临新进展。希望于对从中事药医床研临究和杂编志人员有所帮助辑

。临床验随机试化概的念方与法

刘建平!" 临 床验试什么为进要随机行分化？组临床 验试以是者为患研究对， 施以象种干某预措 施进的有比较的行前瞻性床研究。根据患者临组分 是否时采随用的机方分法为随机床试临验 （ / 2 ? %） 6 2 ;/ 2

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），如患 者症的是否得状到控，制 肝功是否恢能复 96 . & 常正 ，液中血病的指标毒检是测转否阴性等为。假等如试 的两组患者的验预因后素分布不均， 如说进入 试验组比的者病患情较轻 ，而入对进照的患者病情较组 重伴或有更的并发多症 这样的，验结果试能会出现可 试验药的疗效明显高对于照药。但结该果却是真不 实的，而是 由于差偏造的假象成通。随过机化分， 组们 我力使图入进各验试的患组者性别、在 龄年 疾、病重严 程、度 病长程短等诸影响多预后已知的和知因素未衡 地均布到各分中组去 ，这才能样得知任一个何结局件 在组间事在存的异只是差于干预由施措的同造成的不 。而不因是患为者征的分特布不， 均预不同而造后的成 这也是。评价一个床试临验果可靠性结十分重要的指的标之一。 :机化随概念的 随机的化概看念简单似并但多数非临床研究人 员都充理解分从。内国表的中发药医机临床试验随方的法学质量评 价中看， 出括临床医生、 包究人员研 、杂志编审 人对随员化的概念机常存在常误解和用的现滥象。随机 不是随和随意便 ，而使是参研究与的每一 个分单配位（小至单个 患者的，大到社 区城或市 都）有 同等机会被的配到分一治疗某中组。去就也机是均等会的 则， 而分配原本是身不可测预。因的此 ，配是分不 由研者究、临 医生床或试验与者参决来定的。有按人 种某序次入如院先、 后院日入期 出生、年单双月号等替交 分入配组的法方， 其实不是正真随机的法。方这方 法由种于其简的机单性， 很容易械被破识和预测， 此因 被” 或“半随 机D 称为（ 假随机 “3 = （&@ 6

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实

了分配案方藏隐才称上得是 整的随完化。机随化的方法机研学究表明， 没有进 行当的恰机随藏的隐试将可验能夸疗效大 达 23 !4

〔〕 6 5 34 。 随机分2方案配的生

表产获得随机序。 虽然以顺上随机配分方法可的免偏倚避影的， 但 小响本试样 （ 验很难却证各组患者保在后预 36 例3以）下特征 分的上达布完到均全。例如， 一组患衡者中能 因为可遇 机随机（差） 误原因的致导年的分布龄同。一 般说试验的样本不量小出现越后分布不均的预率越概 大。由于存在遇机因， 组素间均衡使试验不果的解结 更加复释杂解决。的法办进行是层分随机（ !( )! " "*’ A ）。即对 些 影一 响预 和后疗 效 的重要 ( ) $ #A " B0) ! "# $ 因素 如性别、， 龄年 、情等事先进病行分层 ，然再后每 对亚一进组随行机列排配分多。中临心床试验的中患 可按者中各进心行层分然而，。 分的因层不素过宜， 分 多层多过对验试本量样要求将的大，增 同也不利时于结果的 析分 。个情别况下 ，如新药的床临验，试研究 员为人尽 量减少了验药物试副应对患者带来的负面反影，响可能 会 设计 一 种 不 等 均随 的机 方 （法 $ ’/ ) +/() $ A#0 " ) 1 . B ） 让试，验的例数组少对照组，于可以 为%。 !" # $ C6到 %C : 即分配每个%者患入进试组验 需要分配，6! 名患: 者进入对照组。种不均等这随应机在试报验告特中别 出，指 并楚地清描实施分配的述骤步。 价评随机分配序产生列的准为：标 （ 恰）：当试验 报%描告述了随分机的配方，法 计如机产生的随算数机字 、 随数字表或机其类似的方他法 。 （） 恰不：当试验 6报没有告述随机描列序生的具产方法，体或 描的述方法 适当不 ，如出按生日、期 院住日期类似的交或替配 方分。 法 随:隐机藏 机隐藏随概念是的指将随机配分案方实施分对 者在分组配间进行期隐的手段藏。谓恰当所的机随隐藏 是中心指机随化由或一某独立单位的进行随， 机即通过传 或电话给真随机心中公室 （国外办为临床多试验 心中） 给或院医药的某一独房的立药师。剂由们他知告实 分施者、配患者 接受某治一。疗经使管生、 医士， 护或患者 人本无选择所法望的治疗期分。配心中随机的方 法由计是机程算序产生机分配方随案， 然由后信息专家 计设一 “按个键语式音应答” 机随方法， 可在无人情况下的6 :小时通过 电话计与机之算间交互应答成完机分 配随。国现我最行常的方用法采用密封的是、 不透的光 、按序列码编的信法。即参封加临试床验医生根的密据封 的信内封机产生的治疗进随分配行由。于床临医 可能一次生时打同

开几个信或提封前开打封，信然后分配 患 者所期望到治的组中疗去 ，的有患者被会期分配， 以延到达接受望治期的目疗。因此的， 这隐藏并不种理〔

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最原始

、最简 的单随机方法是抛硬币（ 于两用组 的试验 ， 正）两面反别代分表入不进同的组同样，。掷骰 子的方可将法奇分到数组一 ，将偶分数到一另组。 这但两种方法于由例在不多数情的下况， 容造易两成组间数量的 异过差。大因此 现在极，少在临试验中使床用 而。际实上，多 用采算计机序程或计算器产生随的机 数字或统计教学书科上随机的字数来进表。行究 人员研根可试验据的数组来决分定方配案 ，如6 例的临 3床验试 组数，为 6 ， 可阅随查数机表字，从 表中开的始处或 尾末，处或 表中的间何任点一选一择个随机数字 用一，直尺把以择的选个随机数字为这支， 向点或向上下 划一直线或条斜， 线按序顺取线的上 36随机数字 （个字数够可翻不或页取） ，另 组命一名为 7 另，组命一名， 那 么随机为数数奇的分 到 7， 组数的偶分 到 为8 8组如我。们从计学书统的随机数中字上按表序查到顺以下 6 （） 、（ ）、 （） 、 （ 、 ）（ ）、 3 个随机数 3 ： %29 : 6 ; 62 8组 试），验 可定随机数从划3 3 !2 2的分到 组7，2 : ! ; ; 的分到 8 组 ， 9 ;! 。如组随机果数表字中的随机数字为 两位以上数，如 :数 位 ） ， （那么究研 人62 % : 员预先选择6位可数 ，如6位6 前 或后，位% 6 ；也 2可 : 择选二位第（ ）或 后最一位 （） ， 第一位 （） 最后三位或2 : 6 （ ）来 决定分。 组2 %: 然而， 采用 上随述数机表分配时字碰到各组病 例会数不等均情的况为。了保分到证组的例数各任在何时 都十候接近，分通 使常随用机排列 （法? # ,+@( ) $ A#0 ，1也 为称制限性机随 (（" B !) "# $） ’! (" ,! A( ’ )$A # 0 " B 1) 〔 〕万数据 %方） 。 同样可通查过统阅计教学书上科随的机列排 " #! $

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在达国发家已逐被渐中计算心机随机替。目代前在 国， 比较现实的方法

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是由心药房控制的随机中配。分 诊接生只需通医药知待房分配的患者， 药房负责试验由 的人按员预的定方案进行机分随配。如果 临床医由生己自作制套一机分随方案配， 并根 据该案由自己方自亲或参与者的患配，分 则属于不随机隐藏， 这种随 临机试验称为床开式放验。评试价随机分配 隐的是否藏当有恰两判个断标准 ： ）（ 恰当：! 指试 验述了描分的隐藏配 而且采用的方法，适是当的 即。中独立单位心随的，机 或序列码编、的密 的封、 透 不的光信封法 。（ ） 不当恰 ：未述描分的配藏隐或采用的 方"法适不。当如用采开的随放机字表数交替分或患 配者方法的。 #机随临床验的局试限 性尽随机临管床验试认为是被佳的研究设计， 最是 代临现床究研中有最力工的具。这但种研究设计不 是 “万金油”并， 它不能回答有所的床问题。在有的临 况情下 采用随机临，试验是不合床理 （如的外领域有科 的干评预） 、 不必价要 （的如疗效显著是公认而） 、的不恰 当的 如违反伦（理原则学）， 甚至不足 以回答有关床临上 重要的题问我。在国界世上首次功成进行了地十指断指 植再手术 这样的疗，是不需要随效试机来验明 的， 证是而历史以照做对比。青霉较抗素感染、胰 素治岛 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

疗糖"病尿疗的是效显而著公认， 的无也须机临床随 验加试验以。有证的指征明确很的科外手，术 急如性 尾阑， 炎行进随分机组对照组患让者受保守治疗则接 违是反伦学理原的。评则价药物见罕或严的重的副反应， 随机临床 验试也是不当的研恰设究，计 往往需要较 规模的流大病行学察观性研究评价来。外此 有的干 ，预措施于经由济上的制、限 者患的从依差、性结局 事 罕见件需要长期或随访而出退很高率等因，原也不 定一采 用机临床试验随的计，设而 可以用病例采$对 研照 究队列观或察方等法 一般来。说 ，机临床随验试用适于效疗微或具有弱 适疗度效医的干疗预施的评措，价 也是我们就说常的 干预施措果的效不确性定则 （ 原） % &。 ’( )* ,+ * ) & , &’, ( /-..

参考 文献

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收稿： ） "S S " $! ! $!P

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中《中西医国合结志》 杂第六届编会名单

委名总编誉 总 编 副总编辑辑顾 问 季钟 朴陈可冀沈自尹 吴中 咸马生 必硕仁 王危北 李大金海 任杨 张民钊 大林求 唐诚由 之谢竹 戴瑞藩

鸿方数万据

肖

培根辛 育 王一涛龄 王苔 雪调元 匡李光 玉秀杨 伟之张 南志彬林 顾纶振 董福

陈慧维 （常养务）关 幼波 王书 臣尹光耀 朱兵 连李 时达民 毓张祥 永林瑞超 赛郭珊曾 春晓邓 铁 王涛达 史今卓大 吕爱平李 廷 谦陈士奎张 礼 郁仁伯存 治徐 雷鸿燕 尚天裕王 生宁 载史祥 吕柏维李国 贤陈小野 张国 玺文泉 周晓梁 春定蔡 王芳永炎王 阶 侯 灿 王 李 佩 恩 宝王 刘恩猷 枋乃卿李李恩宽 陆 付 张耳梓荆赵 伟康 谢万 宗福廖

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