脂质体包封率测定方法_脂质体包封率测定方法及影响因素

中国生物翩品学杂志２０盯年ＩＯ月第２０卷第１０期ＣｈｉｎＪ

Ｂ嘶ｃａｌｓＯ呦ｋ

２００７，ＶｏＬ２０Ｎｏ．１０

・７８９・

中国明书分类号ｌ嚣钎文献标识码Ａ

文章编号ｌＯ¨删（２０昕１１０－７８９，．０４

【综述】

脂质体包封率测定方法及影响因素

叶兆伟承伟

【摘要】脂质体作为药物载体有其独特的优越性，而包封率是评价脂质体稳定性的重要指标之一。本文对含药脂质体

包封率的相关内容进行综述，主要包括包封率测定方法及其影响因素。

Ｉ关建词】脂质体；包封率；影响因素

脂质体（Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）或称类脂小球，是一种类似

生物膜结构的双分子层微小囊泡ｗ，由天然的或合成的磷脂在水溶液中形成”Ｊ。自１９６５年被发现以

来，对其研究日益广泛。已遍及生命科学及膜工程学等领域，并逐渐向临床应用发展。在应用上脂质体有如下优点”ｊ：①被脂质体包封的药物可被完好无损地输送至不同的组织和细胞，直到脂质体破坏才

被释放，达到靶向给药的目的；②在药物从脂质体中释放之前，机体的其他组织和细胞受到保护，降低了

药物的毒性；③脂质体的大小、电荷和其他特性可以根据药物需要发挥的作用而改变；④脂质体可不经

任何化学修饰，同时作为脂溶性药物和水溶性药物

的载体”１。鉴于脂质体的诸多优点及其作为药物

载体的靶向性、延效性、提高药物稳定性、可生物降解且无免疫原性和毒性等特点”１，其应用越来越广泛，因此对其质量控制显得愈发重要。目前常用的

脂质体评价指标包括形态与粒径及其分布、包封率、渗漏率、体外释放等，其中包封率是脂质体质量评价的重要指标之一。本文仅就包封率的常见测定方法及其影响因素迸行综述。

１．常用的脂质体包封率测定方法

脂质体包封率的测定通常是先将含药脂质体与

游离药物分离，然后通过其他方法直接或间接计算其浓度。若某药物含量与某物理量（吸光度、峰高、荧光强度、放射强度等）成比例，亦可用物理量来表示㈤。

１．１透析法：透析法利用半透膜分子大小差

别，通过及时更换外相达到分离的目的。该法简单、准确，重复性好，缺点是耗时较长。所耗介质较多，易造成药物渗漏。在应用此法时如能减少透析时间，

可降低药物的渗漏，从而提高药物包封率。陈

作者单位：辽宁医学皖药学院（锦州１２１０００）．

通讯作者：承伟：Ｅ—ｍａｔｌ：ｄｗａｇＭ５３８０＂／＠１２６．嘲

万　

方数据伟等”１以透析法分离利福平脂质体与游离利福平，

结果显示，粒径在２．５—１０ｐａｎ范围内的占总数的８２．４％，其中５—１０ｔｔｍ的占３３．８％。包封率３２．８％。赵荣生等”１用薄膜．超声法制备两性霉索

Ｂ脂质体，透析法分离含药脂质体和游离药物。结果表明，试验制备的脂质体，其包封率为（７２。９３±

０．３４）％，含量为１．７０８±Ｏ．０１０ｒａｇ／ｒｉｄ。王健松等”’采用透析－ＨＰＬＣ法测定阿齐霉素脂质体的含量和包封率，３个批号样品的包封率分别为７９．２％、７７．５％和８１．１％。

１．２超速离心法：超速离心法利用游离药物与

含药脂质体的重力差异进行分离，计算包封率，该法适用于亚微米级粒子。可用于样品浓缩。但该方法

成本较高，通常需要离心ｌｈ以上，且各批样品间重现性差，药物的包封率不高，原因可能是由于离心过

程中造成一部分小脂质体丢失，或离心力导致脂质

体中药物渗漏丢失。穆筱梅等”…用超速离心机将果酸脂质体混悬液分为离心上清和沉淀两部分，分

别计算包封率，最大为３５％。当果酸质量浓度为

０．３

ｒ／Ｌ对，可以得到较好的包封率。龚金红等”ＩＪ

取利多卡因脂质体冷冻超速离心，计算包封率，结果

利多卡因脂质体平均粒径为８８．３１ｉｌｍ，平均包封率

为（６６．２１±４．８０）％。王学清等”“经超速离心测定

的包封率，结果分别为８４．４％、８５．５％和８４．８％。

脂质体的包封率均在８０％以上，且重现性良好。Ｒｏｕｚｉ等””以离心法分离包封于脂质体的质粒

ＤＮＡ，然后把脂质体分散在ＰＢＳ中，根据脂质体表

面覆盖的￥３５的放射强度，估测脂质体对ＤＮＡ的包封率。

１．３凝胶柱层析法：常用的层析柱为葡聚糖凝胶（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）柱和琼脂糖凝胶（Ｓｅｐｈａｒｍｅ）柱。利用

脂质俸和游离药物相对分子质量的差异进行分离，但存在洗脱时间长、洗脱体积大、药物浓度低等问

题。徐丽君等…１在ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－５０柱上以ｐＨ

７．０

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的磷酸盐缓冲液为流动相进行洗脱，分离盐酸小檗

碱和游离的盐酸小檗碱。最佳制备工艺条件为ＢＨ、聚山梨酯８０和卵磷脂比例为１：０．４：２０，剔除胆

固醇作为辅助成模材料。采用该条件重复制备３批脂质体样品，其包封率分别为３９．９１％、３７．５４％和

４１．８５％。李维凤等”副用ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－５０柱层析法

分离硝苯地平脂质体及其游离药物，脂质体包封率

达到９６．６５％。叶志伟等”“应用ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－７５凝胶柱分离干扰素．脂质体与游离药物，以ＰＨ

７．４

Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ缓冲液为流动相洗脱，收集组分，用酶联免

疫试剂盒测定浓度，计算包封率为（５９．０±３．３）％。

ＫｈｕＵｅｒ等…ｏ先用与脂质体混悬液等渗的氯化钠溶

液平衡ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－５０凝胶柱，然后用于分离游离多

巴胺及其脂质体。

１．４阳离子交换树脂法：阳离子交换树脂法的

机制是基于离子交换，即只要物质表面有可交换的

离子存在，便可被离子交换树脂通过离子交换而捕捉，故无论是游离药物，还是药物晶或是脂质体碎片，均可被吸附而与含药脂质体分离。阳离子交换树脂法测定包封率具有样品用量少、耗时短、操作简单、成本低等优点。邓意辉等”“建立了阳离子交换

树脂发光分光光度法测定盐酸左氧氟沙星脂质体

包封率的方法。先将阳离子交换树脂按常规方法处

理活化，悬于去离子水中，装柱。然后加含药脂质体，用去离子水洗脱，收集组分，荧光分光光度法检

测。另文中邓意辉等ｕｗ以阳离子交换树脂，紫外分

光光度法测盐酸小檗碱脂质体包封率。结果被动载药法得到的包封率仅有１３．３％，主动载药法的包封率最高可达８４．６％。

ｌ＿５超滤膜过滤法：超滤膜过滤法利用游离药

物能通过滤膜，而含药脂质体被截留在滤膜上来分

离游离药物与脂质体。该法存在滤过时间长、滤膜

体积大、药物浓度不高等缺点。杜松等…１选用超滤

膜过滤法分离盐酸去氢骆驼蓬碱脂质体与游离药物，然后紫外分光光度法测吸收度，进而计算包封

率。采用主动载药法，包封率随脂质体内外相ＰＨ

梯度的减少而降低，受孵育温度的影响不大，在药脂比小于１：５时，脂质体包封率达到８２％。

２．影响脂质体中药物包封率的因素

２．１

药物的性质和浓度：固定脂质材料组成和

制备工艺后，脂质体的包封率则由药物本身性质所

决定，包括药物的溶解性、电性、相对分子质量及药物浓度等。

万　

方数据脂溶性或水溶性特别好（即４－５＜ｌｏｇＰｏｅｔ＜一ｎ３）的药物可包封成具有较好包封率的脂质体，ｌｏｇＰｏｅｔ

为药物在辛醇．水两相中的分配系数Ｐｏｅｔ对数值。对于具有中间值的药物，就难于形成理想的脂质体，

为此，首先将药物制成盐（１０９Ｐｏｅｔ＜一０．３）或酯化（１０９Ｐｏｅｔ＞４．５）再包封成脂质体。氢化可的松（０．５９＜ｌｏｇＰｏｅｔ＜１．９３）不易制成脂质体，先酯化成氢化可的松棕榈酸酯（１０９Ｐｏｅｔ＞９）后再制备，脂质体的包封率高且稳定。

不同等电点的药物包封情况如下，用ＰＣ：ＣＨ：ＳＡ为７：２：１（摩尔比）正电荷脂质体包封眼镜蛇毒、人ＩｇＧ、牛血清蛋白和ＤＮＡ的包封率分别为１０．６％、１７．７％、３６．３％和８４．Ｏ％，其大小与４种物质等电点（９．１６、７．３、４．７和１．３）相反。

２．２脂质体的制备方法和结构类型：结构类型

与包封率大小的一般顺序是：ＬＵＶ＞ＲＥＶ．ＭＬＶ＞ＳＰＬＶ＞ＭＬＶ＞ＳＵＶ。当处方拟定后，制备方法就可决定结构类型。Ｇａｌｏｖｉｅ—Ｒｅｎｇｅｌ等””分别采用水化

法、脱水－再水化法、前体脂质体法，以大豆卵磷脂（ｓＰＣ）制备了超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）脂质体，前体脂质体法的包封率为３９．Ｏ％－６５．４％，而水化法和脱水一再水化法的包封率分别为０．７％一１２．６％和

１．８％一２．９％。

其他方法如冻融法一般有较高的包封率，冷冻干燥法冷冻过程往往导致包封率下降，选用适当的冻干保护剂可大大改善包封率。超声法的脂粒都小，小脂质体包封率与双分子层膜弯曲度有关，膜弯曲度越小。包封率越低。超声法或激烈搅拌都会使

水溶性药物包封率降低。另外制备脂质体使用的容

器、温度和各过程程序、时间等均对包封率有影响。

２．３类脂膜的组成：膜的组成与脂质体的结构密切相关，对其包封率亦有影响，如在Ｐｃ中加入适量ＣＨ可增加包封率。Ｇａｌｏｖｉｅ—Ｒｅｎｓｅｌ口”采用脱水一再水化法制备ＳＯＤ脂质体时，包封率高达（６６±

５）％，原因可能是采用了饱和度较高的蛋黄卵磷脂（ＥＰＣ）和胆固醇，使脂肪链的氧化程度大大降低，胆固醇填充了磷脂分子问的空隙，使膜上的磷脂排列更加紧密。

２．４稳定剂、分散剂的种类和浓度：ＰＶＰ和环

糊精等一些物质对脂质体的包封率也有一定影响。

如先把药物制成凝胶微球或加工成环糊精包合物

后，再包于脂质双层膜。制得具有固态核心的脂质

体，不仅具有靶向性和良好的稳定性，而且还能提高

包封率。

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３．提高包封率的主要途径

３．１对药物结构进行适当改造，增强药物的脂溶性或水溶性：在制备脂质体的过程中，先把１０一羟基喜树碱和７－乙基．１０．羟基喜树碱通过与油酸的酯化反应，生成ｌｏ．羟基喜树碱油酸酯和７－乙基－１０一羟基喜树碱油酸酯，增加１０－羟基喜树碱和７・乙基・１０・

羟基喜树碱的脂溶性，提高其油／水分配系数，从而提高所制备脂质体包封率。Ｒｏｍａｎ等４１在研究多

柔比星６种同系物脂质体时，发现４－去甲氧基多柔

比星包封率大于９８％，且脂质体中无药物析出。在药一脂比为１：１５时，柔红霉素及其１１种同系物中，有５种同系物脂质体的包封率由原来的８０％上升到几乎１００％，且无药物析出。ｚｈｉｇａｌｔ＊ｖ等９１比较了３种结构相似的生物碱类化合物（长春新碱、长春碱积长春瑞滨）采用离子梯度法测药的包封率。

结果发现，２５℃孵育２ｈ，长春新碱和长春瑞滨的包封率均不到１０％，当孵育温度提高到６０℃后，包封率大大提高；但对长春碱而言，２５℃孵育的包封率就可达６０％左右，尽管其仍低于６０℃孵育的包封率；

对药物与脂膜的相互作用研究表明，尽管３种药物

的化学结构高度相似，但其ｌｇＰｏｃｔ却有显著差异：ｌｇＰ

长春碱（１．８９）＞ｌｇＰ长春瑞滨（１．３２）＞ｌ矿长春新

碱（１．１６）。由于长春碱具有较高的疏水性，在跨膜ｐＨ梯度的驱动下更易穿过疏水的脂质膜，即使在低温下也能获得较高的包封率。

３．２调节膜的组成：制备脂质体时，在磷脂中

加入少量的ＣＨ，可提高包封率与稳定性。这是因为一定比铡的ＣＨ可以增加脂质双分子膜中分子的

排列紧密程度，有助于减轻加热时脂质分子羟基的弯曲结构增加，从而稳定脂质体和减少渗漏作用。但ＣＨ增加较多可能增加脂质双分子膜的不对称

性，在加热条件下，不对称性更易导致膜的疏松，使

药物渗漏。Ｔｏｒｃｈｉｂｎ等”ｏ研究发现，含５０％ＣＨ的

脂质体在血浆中最稳定，释放的降钙素最少；另外在

膜材中加入ＰＥＤ２０００－ＤＳＰＥ能产生额外的稳定性。Ｎｉｉ等”ｏ研究了饱和程度不同的磷脂制备的脂质体，结果发现磷脂的氢化程度对脂质体的包封率影

响显著。碘值为２０的氢化卵磷脂的包封率高于碘

值为５的氢化卵磷脂所制备的脂质体。当有机溶剂为氯仿，第二步乳化温度为５０℃时，制备的脂质体

包封率最高；而有机溶剂温度提高到７０℃时。高于氢化卵磷脂的相变温度，模型药物钙黄绿素的扩散速率和渗漏速率同时增加，包封率反而下降。

万　

方数据３．３提高膜的强度：在双分子层膜中加人保护

剂，使双分子层膜剐性增加，结构紧密，可使脂质体较好地维持原包封率。Ｈｕａｎｇ等惮１翘备了钙黄绿

索声敏脂质囊泡（卵磷脂／二棕榈酰磷脂酰乙醇胺／二棕榈酰磷脂酰甘油／胆固醇＝６９：８：８：１５），在冻融过程中发现，以甘露醇为保护剂的脂质体粒径和

包封率均显著增加，而海藻糖则无上述作用；进一步

研究发现，甘露醇作为保护剂时，ＤＳＣ图潜上有一明显的发热峰，表明在脂质体冻融过程中发生了反玻

璃化转变，即冻结的脂质体在融解过程中从玻璃态

向晶态转变，这会造成脂质体膜的破裂和重新融合，药物则随质膜重组被包人脂质体内。同时，这种脂质囊泡的破裂性质又能够增加超声反射率，有利于声敏脂质囊泡的形成。

４Ｉ展望

包封率是脂质体研究的主要内容。提高包封率

一直是脂质体研究中的热点和难点。影响脂质体包封率的因素较多，又因药物性质的不同而不同。

上述各种脂质体药物包封率测定法存在一个共同的问题，即所得包封率均较低。如透析法、层析法

及滤膜法都是利用分子大小或密度差异进行分离，

故较难将脂质体与药物晶体和／或脂质体碎片分离，影响包封率测定的结果；且３种方法都耗时较长，与药物浓度有很大关系，在柱或者滤膜的选择上也存

在困难；离心法速度较快，但易造成脂质体中药物的

渗漏，且成本高；相比之下，阳离子交换树脂法耗时

短，成本低，不会造成药物的渗漏、损失，能够真正反映出脂质俸的包封率。

在提高包封率方法中，药物结构改造具有一定的局限性，因为并非所有药物均能制成符合条件的

脂溶性或水溶性增强的药物；在双分子层膜中加人保护剂，虽然提高了膜的强度，但是寻求合适的保护剂很困难；通过调整类脂的组成和比例，控制ｐＨ

值、离子强度和选择适当的制备方法等，也可制得高包封率的脂质体。因此，深入研究包载过程中药物与脂质体膜相互作用，将成为新的技术和方法的理论依据，促进脂质体作为药物载体的开发和使用。

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（收稿日期：２１１０７４１１－２３）

万方数据　

脂质体包封率测定方法及影响因素

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

叶兆伟， 承伟

辽宁医学院药学院,锦州,121000中国生物制品学杂志

CHINESE JOURNAL OF BIOLOGICALS2007,20(10)5次

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