阿司匹林合成工艺研究|阿司匹林合成路线及其工艺

　　【摘要】介绍了阿司匹林的结构、性质、合成方法及发展前景，对阿司匹林的合成方法进行了综述。对具体的合成路线作了比较：以酸催化合成阿司匹林，工艺相对比较成熟，但需要开发更为环保的酸催化剂；以碱催化合成阿司匹林，产品纯度高，但工艺不够成熟；以维生素C为催化剂合成阿司匹林，具有反应条件温和、对环境友好等优点，但工艺同样不够成熟。开发环境友好、性能优异、成本低廉的催化剂。是发展阿司匹林合成工艺的关键所在。
　　【关键词】阿司匹林，合成，催化剂
　　1、国内外研究背景
　　阿司匹林（Aspirin）化学名2-乙酰氧基苯甲酸；又名乙酰水杨酸，它是水杨酸类解热、镇痛药的代表，用于临床已有100 a历史，为医药史上3大经典药物之一。现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。
　　早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好。
　　1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。
　　阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。
　　2、阿司匹林合成方法
　　2.1酸催化合成阿司匹林。
　　2.1.1浓硫酸。传统方法所用的催化剂为浓硫酸，以水杨酸和乙酸酐为原料，浓硫酸为催化剂，进行O-酰化反应，水浴加热，冷却后析出晶体，加入冷水结晶后抽滤，烘干即得乙酰水杨酸，产率一般在60%左右，而浓硫酸具有强氧化性、脱水性，对设备的腐蚀性较大，对环境污染较重，不能回收利用，且易发生副反应而使产品色泽深，不利于提纯。
　　2.1.2柠檬酸。柠檬酸是催化合成阿司匹林的良好催化剂，具有不腐蚀设备、不氧化反应物，催化剂用量少，易提纯、产品收率高等优点，适合工业化生产。周秀龙以柠檬酸为催化剂合成阿司匹林，当水杨酸3.0g，乙酸酐6.65g，柠檬酸1.0g，反应时间为40 min，反应温度为70℃时，阿司匹林收率达91.0%。
　　2.2.1碳酸盐
　　唐宝华等以水杨酸和乙酸酐为原料，采用无水碳酸钠作为催化剂经O-酰化反应微波合成阿司匹林，采用无水碳酸钠作为催化剂，以微波合成法合成乙酰水杨酸的实验技术比用浓硫酸作催化剂的加热合成法速度快数10倍，产率和纯度均较高，不污染环境，避免浓硫酸存在造成的设备腐蚀和操作的不安全因素，适合21世纪绿色合成，经济环境可持续发展的要求。
　　2.2.2氢氧化钾。张国升报道了以氢氧化钾为催化剂合成阿司匹林，收率为90%。他认为碱性化合物作为催化剂性能优于酸性化合物。以酸性化合物为催化剂反应温度均在75℃以上，较高的温度和酸性环境会导致聚合物乙酰水杨酸酐的生成，且乙酰水杨酸酐可以导致人体过敏。而以氢氧化钾为催化剂，反应温度为60～65℃，产品中过敏性物质含量减少且产品收率高。
　　2.2.3乙酸钠。林沛和等以水杨酸和乙酸酐为原料、无水乙酸钠为催化剂合成阿司匹林，当水杨酸用量为3.0g，醋酸酐用量为6mL，无水乙酸钠用量为反应物总质量的3%时，55℃反应50min，纯化阿司匹林收率可达81.9%。用弱碱乙酸钠作催化剂比传统的浓硫酸作为催化剂合成阿司匹林有更高的收率，且无腐蚀性，不污染环境，反应重现性好。
　　冉晓燕以5.0g水杨酸、7.39g乙酸酐、0.25g无水乙酸钠，在微波功率为200 W下辐射50s，产率可达93.5%。
　　2.2.4苯甲酸钠。苯甲酸钠具有催化活性高、安全、后处理容易、不污染环境等优点，是一种环境友好催化剂，具有工业开发价值。田旭等用苯甲酸钠催化剂，以水杨酸和乙酸酐为原料合成乙酰水杨酸。当水杨酸用量为2.0g，乙酸酐用量为2.8mL，苯甲酸钠用量为水杨酸质量的8%～10%时，60～65℃条件下反应25～30 min，纯化乙酰水杨酸收率可达82.8%。
　　2.2.5吡啶。林沛和用吡啶催化剂，以水杨酸和乙酸酐为原料合成乙酰水杨酸。当水杨酸用量2.0g，乙酸酐用量为5.9 mL，吡啶用量为水杨酸质量的5%时，80℃反应30 min，纯化乙酰水杨酸收率可达
　　80.2%，且吡啶是合成乙酰水杨酸的优良催化剂，适合工业化生产，但较易吸水形成共沸物，使反应温度较难控制，且反应中产生难闻的气味。
　　2.3维生素C催化剂。维生素C是一种内酯类化合物，分子中有一双烯醇结构，呈酸性和还原性，对酰化反应有一定的催化作用，催化效率与温度有关。熊知行等将维生素C作为催化剂用于阿司匹林的合成中，当水杨酸用量为4.0 g，醋酸酐用量为8.5 mL，维生素C用量为0.1～0.2 g，温度为60～80℃，反应时间为10～25 min，纯化阿司匹林的收率可以达到80.5%，产品系纯白色结晶。维生素C作催化剂，具有反应速度快、操作简单、催化剂无须回收、反应条件温和、不腐蚀仪器设备、对环境无污染等特点，能够代替浓硫酸作为水杨酸乙酰化的催化剂。
　　参考文献：
　　[1]隆金桥,周秀龙,黄阿琨.草酸催化合成阿司匹林的研究[J].百色学院学报, 2007,20(6): 76-78.
　　[2]周秀龙.阿司匹林催化合成研究[J].贵州化工, 2008,33(4): 18-19.
　　[3]孔祥平.磷酸二氢钾催化合成阿司匹林的研究[J].应用化工, 2009,38(8): 1 187-1 190.