抗抑郁药物的发展现状、研发进展及市场趋向:adc药物研发现状

　　中图分类号：R971.43 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2012)17-0051-02　　抑郁症（depression）属心境障碍性疾病，主要症状包括情绪低落、疲劳感、睡眠障碍、兴趣缺失、自我尊重和自信心降低、食欲缺乏、性欲低下甚至躯体疼痛等，最常见类型是重度抑郁症（major depressive disorder），其次为心境恶劣（dysthymia）和双相情感障碍。据世界卫生组织估计，抑郁症在全球影响到近1.2亿人。不过，尽管抑郁症高度流行，但其患者却常因惧怕沾上精神病人的“恶名”和害怕被误诊为精神病人而不愿寻求医学帮助。即使在社会和人文环境较好的美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙和英国这世界七大药物市场上，也仅只有约半数的重度抑郁症患者得到诊出，而接受药物治疗的患者比例更低。
　　1 现有治疗药物
　　抗抑郁药物是在单胺神经递质假说的理论基础上发展起来的。该假说假定，抑郁症由脑中5-羟色胺（serotonin, 5-HT）和（或）去甲肾上腺素缺乏所致。目前最常用的抑郁症治疗药物为氟西汀（fluoxetine）、帕罗西汀（paroxetine）、舍曲林（sertraline）和西酞普兰（citalopram）等选择性5-HT再摄取抑制剂以及包括文拉法辛（venlafaxine）和Lilly公司的度洛西汀（duloxetine/Cymbalta）在内的5-HT和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂。三环类抗抑郁药物是于20世纪60年代早期进入临床应用的，其中丙咪嗪（imipramine）和阿米替林（amitriptyline）等至今仍受到某些医师的偏爱。
　　选择性5-HT再摄取抑制剂及5-HT和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂均系通过与突触前单胺转化蛋白结合而产生5-HT和（或）去甲肾上腺素再摄取抑制作用的，但三环类抗抑郁药物的活性远更广泛，包括单胺再摄取抑制以及5-HT受体2A（5-HT2A受体）和α1-肾上腺能受体拮抗作用等。广泛的活性会产生更多的不良反应，致使临床逐渐避免使用三环类抗抑郁药物而转向主要选用选择性5-HT再摄取抑制剂及5-HT和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂。不过，较新的抗抑郁药物依然存在常可导致患者停药的耐受性问题，包括恶心、失眠、体重增加和性功能障碍等。此外，现所有抗抑郁药物的说明书中都含有一黑框警示栏，内指明这些药物“会提高儿童、青少年和年轻成人抑郁症患者的自杀意念及行为风险”（但对非年轻成人和老年患者没有此风险）。
　　除上述耐受性和安全性问题外，现有抗抑郁药物还有起效时间长、一般至少需要1～2周才能产生有效治疗效应以及有相当比例的患者对治疗没有适当应答（常被称为“耐治疗抑郁症”）的缺陷。一项由美国国立精神卫生研究所进行的名为“两药序贯治疗缓解抑郁症症状（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression）”的临床试验结果显示，4 000多例受试者中有37%被证实是耐治疗抑郁症患者，后者的定义为“对两种药物连续序贯治疗均无适当应答”。
　　对耐治疗抑郁症患者的一种有效治疗策略是加用非典型抗精神病药物，其中AstraZeneca公司的喹硫平（quetiapine/Seroquel）以及大冢制药和Bristol-Myers Squibb两公司的阿立哌唑（aripiprazole/Abilify）已获美国FDA批准可用作重度抑郁症的附加治疗药物而用于耐治疗抑郁症患者治疗。喹硫平属5-HT2A和多巴胺D2受体拮抗剂，但阿立哌唑的作用机制十分独特，同时拥有5-HT1A和多巴胺D2受体部分激动活性以及5-HT2A受体拮抗活性。不过，非典型抗精神病药物也存在多种有害的不良反应，包括体重增加、运动障碍、代谢障碍和心血管问题等。某些专家有时亦使用电惊厥疗法（electroconvulsive therapy）治疗极重度的耐治疗抑郁症患者，尽管此会带来相当的负面认知（negative perception）并可能引致记忆缺失。总之，抑郁症治疗药物仍有很大的改善余地，而制药工业界也确一直在致力开发新的抗抑郁药物。
　　2 开发中的重要药物
　　目前约有50个新抗抑郁药物已于近期获准上市或正处于临床开发阶段（表1），但其中仅数个已显示具有值得关注的抗抑郁疗效。
　　抗抑郁药物开发管线似有逐渐偏离传统单胺假说这一抗抑郁药理学基础的趋向，其中最新的一个实例就是Servier和Novartis两公司合作开发的阿戈拉汀（agomelatine/Valdoxan）。阿戈拉汀属褪黑激素受体MT1和MT2激动剂，同时对5-HT2C受体有拮抗活性，2009年2月在欧盟获准治疗抑郁症，但在美国还处于Ⅲ期临床试验阶段。阿戈拉汀具有创新性的褪黑激素能作用模式，故对睡眠质量改善有益，而睡眠障碍是抑郁症的一种常见症状或共患疾病。临床研究结果证实，阿戈拉汀具有良好的不良反应谱，对体重和性功能没有不利影响，尽管似可引致一小部分患者的肝酶水平升高。
　　临床上也在开发可能具有更好耐受性的下一代选择性5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药物。例如，Forest公司开发的维拉唑酮（vilazodone/Viibryd）同时具有选择性5-HT再摄取抑制活性和5-HT1A受体部分激动活性，2011年7月已在美国获得批准；Lundbeck和武田药品工业两公司合作开发的Lu AA21004则具有多种5-羟色胺能作用机制，包括对5-HT1A、5-HT3和5-HT7受体以及5-羟色胺转运蛋白的激动活性。截至目前，这些新药或在研药物还未与现市场上的选择性5-HT再摄取抑制剂进行过大型安全性对照临床试验，而此类研究的结果将为这些新药或在研药物是否适宜用于一线治疗抑郁症提供坚实的合理性基础。
　　AstraZeneca和Targacept两公司合作开发的TC-5214是一个神经元烟碱受体调节剂，目前正在进行用作选择性5-HT再摄取抑制剂或5-HT和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂的附加治疗药物治疗对初始治疗没有适当应答的抑郁症患者的Ⅲ期临床试验。TC-5214具有独特的作用机制，能调节α4和β2这两种神经元烟碱受体亚型，故有望提高与抑郁症相关的胆碱能张力。TC-5214在抑郁症治疗领域中的临床地位类似于非典型抗精神病药物，但因作用模式关系，不良反应谱显著更好。
　　3 未来市场发展趋向
　　新抗抑郁药物的上市将使世界七大药物市场上的抗抑郁药物市场规模从2010年的119亿美元扩展到2020年的140亿美元（年复合增长率为2.5%），从而进一步强化抗抑郁药物市场作为中枢神经系统疾病治疗市场最大组分的市场地位。目前，阿戈拉汀和维拉唑酮已分别在欧盟和美国获准上市，而Lu AA21004、TC-5214以及Lilly公司正在开发的艾迪西汀（edivoxetine）和Forest公司正在开发的左米那普仑（levomilnacipran）都可能在2013年首次获得批准。Shire公司的赖右安非他明（lisdexamfetamine/Vyvanse）预期可于2014年获得用于抑郁症治疗的新适应证；大冢制药公司正在开发的OPC 34712估计能在2015年内获得批准。随着通用名药在抗抑郁药物市场中的不断渗透，预期现有抗抑郁药物的总销售额将在2010-2020年间降低3倍，而目前正在开发中的新抗抑郁药物的总销售额则会在2020年达到占总抗抑郁药物市场40%的份额。
　　预期目前在研新抗抑郁药物日后获准上市后将主要竞争用作二、三线抗抑郁药物，而医师首选的抗抑郁药物通常为通用名的选择性5-HT再摄取抑制剂，此与相关治疗指南推荐亦一致。具有与选择性5-HT再摄取抑制剂竞争潜力的估计仅有阿戈拉汀、维拉唑酮和Lu AA21004等，这些新药若能被证实在某些治疗结果上更优，则有望用于抗抑郁初始治疗，但市场渗透速度估计不会很快。因可与通用名药联用而非竞争关系，抗抑郁附加治疗药物的市场前景值得关注。在所有在研新抗抑郁药物中，阿戈拉汀和TC-5214可能获得最高的年销售额：阿戈拉汀的耐受性好，适于用作一线抗抑郁药物；TC-5214则是一个有效的抑郁症附加治疗药物，耐受性显著优于非典型抗精神病药物。有关分析家预测，到2020年，阿戈拉汀和TC-5214的年销售额可望分别达到22亿和12亿美元。
　　（吴焱 编译）
　　（收稿日期：2012-04-09）