雷沙吉兰多少钱一盒_雷沙吉兰合成研究进展

　　[摘要] 雷沙吉兰（Rasagiline）为不可逆选择性单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂，可增强多巴胺的传递信号，有效缓解帕金森症的诸如静止性震颤、肌肉僵直等症状。本文通过系统地查阅国内外近年来雷沙吉兰合成的相关文献，旨在为科研工作者全面而系统地了解雷沙吉兰的合成路线、进一步深入研究提供参考。
　　[关键词] 雷沙吉兰；帕金森症；合成研究
　　[中图分类号] R971.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）07（a）-0013-03
　　Research progress on synthesis of Rasagiline
　　ZHENG Xin ZHONG Riying CAI Yan
　　Xiashan Maternal and Child Health Hospital in Zhanjiang City, Guangdong Province, Zhanjiang 524013, China
　　[Abstract] Rasagiline is a irreversible selectivity antagonist of monoamine oxidase-B(MAO-B), it can enhance the transmission of dopamine which can mitigate the symptom of Parkinson"s disease such as static tremor and stiffen muscle. In this paper, research literatures on rasagiline synthesis at home and abroad are collated. Its purpose is to make scientific research workers systemly understanding synthesis route of rasagiline and provide the reference for its further research.
　　[Key words] Rasagiline; Parkinson"s disease; Synthesis
　　甲磺酸雷沙吉兰（Rasagiline mesylate，Agilect），商品名为：Azilect，化学名为：R-（+）-N-炔丙基-1-氨基茚甲磺酸盐，化学结构见图1中结构式Ⅰ。该药是由Lundbeck公司和Teva公司联合开发的PD治疗药物，系一种新颖、有效的第2代选择性MAO-B抑制剂。2005年1月获准在以色列上市，随后于2005年2月获欧盟批准，2005年6月首次在欧盟国家英国上市，2006年，FDA批准雷沙吉兰在美国上市，商品名为Azilect，用于初始单药治疗早期帕金森病（PD），且可作为较晚期患者治疗药物左旋多巴的补充用药。与第1代MAO-B抑制剂司来吉兰相比，其疗效更好，副作用更少。本文通过查阅国内外近年来雷沙吉兰合成的相关文献，对雷沙吉兰的合成方法和途径进行归纳和总结。
　　甲磺酸雷沙吉兰是手性结构药物，可先合成其外消旋体，然后再拆分，也可采用手性合成，根据其合成过程可分为两大类：一类为先合成重要中间体1-茚胺的手性结构，见图1中结构式Ⅱ，然后继续反应；一类为先合成外消旋1-茚胺，再反应生成外消旋雷沙吉兰，最后拆分。
　　现对上述两种情况进行雷沙吉兰的化学合成研究现状综述如下：
　　1 （R）-（+）-N-炔丙基-1-氨基茚的合成
　　李磊等[1]报道了N-苄基-1-氨基茚的手性拆分，得到（R）-（+）-N-炔丙基-1-氨基茚，起始原料为1-茚酮，1-茚酮与苄胺亲核加成再脱水得到亚胺，亚胺还原得到N-苄基-1-氨基茚消旋体，经L-酒石酸拆分得（R）-（+）-N-炔丙基-1-氨基茚-L-酒石酸盐，再催化氢化脱去苄基得到（R）-（+）-N-炔丙基-1-氨基茚。反应流程见图2。
　　同样的，专利US5994408[2]中，通过采用（S）-扁桃体酸拆分N-苄基-1-氨基茚，再进行脱去N-苄基；专利CN200710049941.4[3]中，采用L-酒石酸拆分N-邻硝基苯磺酰-N炔丙基-1-氨基茚；专利WO02068376[4]中，采用了相同的方法来合成（R）-（+）-N-炔丙基-1-氨基茚。上述几个专利、文献中，拆分的试剂不同，茚胺的保护基不同，但是共同的特点为都有先进行保护基的保护，拆分，再除去保护基的过程，这就造成合成步骤的繁琐、操作不便。
　　陈小芬等[5]报道了手性磷酸催化剂在有机合成反应中的不对称合成作用，其在亚胺的加成、还原等反应方面显示出很好的立体选择性，故按照手性磷酸催化剂的作用原理，可催化还原1-茚酮肟为（R）-（+）-N-炔丙基-1-氨基茚。反应流程见图3。
　　吕立宏[6]报道了采用1-茚酮为原料，利用α-苯乙胺诱导其生成手性亚胺，再经过三乙酰氧基硼氢化钠（Sodium Triacetoxyborohyride，STAB-H）还原，甲酸胺和催化剂脱去苯乙基得到（R）-（+）-N-炔丙基-1-氨基茚。反应流程见图4。
　　唐家邓等[7]同样报道了1-茚酮与手性辅基（R）-苯乙胺缩合得（R）-（+）-N-（1-苯基乙基）-2，3-二氢茚-1-亚胺，再经还原、脱羧最终得到（R）-（+）-N-炔丙基-1-氨基茚，总收率9.5%。
　　郭舜民等[8]报道了以1-茚酮与叔丁基亚磺酰胺生成亚胺，亚胺再经NaBH4还原，柱分离得到叔丁基亚磺酰胺，酸水解除去保护基最后得到（R）-（+）-N-炔丙基-1-氨基茚。反应流程见图5。
　　目前（R）-（+）-N-炔丙基-1-氨基茚的合成大部分的原料是2，3-二氢-1H-茚-1-酮，主要是通过各种手性催化剂、手性取代基等方法与2，3-二氢-1H-茚-1-酮进行反应，从而特异性地得到具有手性结构的1-氨基茚；或者通过合成外消旋的1-氨基茚或带有取代基的1-氨基茚，然后利用手性拆分剂进行拆分。